Il fondamentale disordine di α-sinucleina

Come spiegava Tommaso Laurenzi in un recente post, le proteine intrinsecamente disordinate (IDP) e i loro ibridi (IDPR) sono componenti fondamentali del proteoma (l’insieme di tutte le proteine di un organismo) umano e degli organismi più complessi. Considerato il ruolo fondamentale di questa classe anomala di proteine, IDP e IDPR sono spesso legate all’insorgenza di gravi patologie, come cancro e malattie neurodegenerative. Un meccanismo chiave nello sviluppo di queste ultime è spesso il misfolding, cioè il ripiegamento tridimensionale scorretto di una proteina, di specifiche IDP o IDPR.

Un caso esemplificativo è rappresentato dal morbo di Parkinson, la seconda più comune patologia neurodegenerativa, appartenente alle cosiddette sinucleinopatie. Questa classe di patologie è caratterizzata dall’accumulo all’interno dei neuroni di diverse aree cerebrali di aggregati proteici insolubili contenenti la proteina α-sinucleina nella sua forma fibrillare. 

α-sinucleina possiede tutte le caratteristiche delle IDP e proprio grazie a queste proprietà si comporta come un hub nella rete delle interazioni proteiche nella sinapsi, quella struttura necessaria alla trasmissione del segnale nervoso. Il suo interattoma (mappa sistematica delle interazioni tra proteine), infatti, è strettamente influenzato dalle diverse conformazioni che α-sinucleina può assumere, sia fisiologiche che patologiche. Ciascuna di queste diverse conformazioni ha un ruolo nella regolazione del rilascio di vescicole contenenti dopamina, il principale neurotrasmettitore coinvolto nella malattia di Parkinson.

Tuttavia, quando l’equilibrio tra le diverse forme viene alterato, la proteina tende a generare aggregati tossici per il neurone, dapprima in forma di piccoli oligomeri, fino a formare fibrille insolubili. 

Questo meccanismo patologico è scatenato da una “perdita di disordine” della parte centrale di α-sinucleina che inizia ad organizzarsi in modo ordinato, reclutando in seguito altri monomeri che acquisiscono la stessa conformazione patologica. Questo fenomeno porta alla propagazione delle specie tossiche di α-sinucleina da un neurone ad un altro, sostenendo la diffusione e la progressione della patologia. 

Questa cascata di eventi molecolari non si ritrova unicamente nel morbo di Parkinson ma è alla base di altre malattie neurodegenerative ad oggi incurabili come la malattia di Alzheimer, caratterizzata dal misfolding del peptide β-amiloide. Pertanto, IDP e IDPR hanno un grande potenziale come bersagli terapeutici innovativi; ecco perché è necessario concentrarsi sullo studio delle loro proprietà strutturali e biofisiche. Data la loro natura “dinamica”, un approccio efficace è rappresentato da studi di modelling computazionale e simulazioni di dinamica molecolare, studi cioè che sfruttano le capacità di calcolo del computer. Questi strumenti bioinformatici permettono di studiare le IDP come insiemi conformazionali, di analizzarne il comportamento dinamico in diverse situazioni e di individuare importanti superfici di legame. Questi dati sono fondamentali per progettare strategie e molecole in grado, ad esempio, di bloccare l’interazione delle IDP con particolari proteine, oppure di mantenerle in una conformazione “sana” incapace di aggregare. 

Il progetto di ricerca a cui partecipo ha, tra gli obiettivi, quello di modulare l’interazione proprio tra α-sinucleina e un suo partner sinaptico, la proteina Rabphilin-3A, e studiarne le conseguenze sull’attività neuronale sia in contesto fisiologico che patologico. Per fare ciò, stiamo cercando di integrare dati raccolti sperimentalmente da diversi modelli sperimentali a studi di modelling computazionale condotti grazie alla collaborazione del laboratorio di Biochimica e Biofisica Computazione coordinato da Ivano Eberini.

Cosa hai in testa?

Mutazioni a carico del gene della glucocerebrosidasi, oltre a causare la malattia di Gaucher, aumentano la probabilità di contrarre la malattia di Parkinson.  La glucocerebrosidasi è un enzima che svolge la sua attività nel sistema digerente della cellula, i lisosomi. Questi ultimi sono responsabili della degradazione delle proteine danneggiate presenti nelle cellule e delle molecole e macromolecole ingerite. Disfunzioni a livello di tali organelli comportano un accumulo di scarti tossici e possono favorire l’aggregazione di proteine patogeniche, come l’alfa-sinucleina, una proteina che si trova in abbondanza in forma aggregata nei neuroni dei malati di Parkinson.  

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Comprendere meglio la disfunzione sinaptica nella malattia di Parkinson

Mi chiamo Elena Ferrari e dopo la laurea magistrale in Medical biotechnology and molecular medicine presso La Statale di Milano ho deciso di approfondire il mio interesse per le neuroscienze proseguendo il mio percorso con un dottorato di ricerca. Ho da poco iniziato il primo anno del corso di dottorato in Scienze Farmacologiche Biomolecolari, Sperimentali e Cliniche nel laboratorio di Farmacologia della Neurodegenerazione, coordinato da Monica Di Luca e Fabrizio Gardoni.

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I macrofagi nel morbo di Parkinson: un nuovo target terapeutico?

Sono Federica Mornata e, dopo la laurea in Farmacia nel 2016 ed uno stage in un centro di ricerca di un’importante azienda farmaceutica italiana, attualmente sono al termine del primo anno di Dottorato in Scienze Farmacologiche, Sperimentali e Cliniche presso il DiSFeB. Prima di iniziare a raccontarvi del mio progetto di ricerca vorrei invitarvi a pensare a quante persone conoscete direttamente o indirettamente che combattono con la malattia di Parkinson. Questa patologia infatti è la seconda malattia neurodegenerativa al mondo per incidenza ed è caratterizzata dalla perdita selettiva di neuroni preposti al controllo dei movimenti, determinando sintomi motori quali tremore a riposo, rigidità e bradicinesia (lentezza dei movimenti automatici).

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Neuroni e memoria: il ruolo dei recettori NMDA

Mi chiamo Luca Franchini, sono laureato in Farmacia all’Università di Bologna e ora sono dottorando al primo anno in Scienze Farmacologiche Sperimentali e Cliniche presso il laboratorio di Farmacologia della Neurodegenerazione, coordinato da Monica Di Luca e Fabrizio Gardoni. Il mio interesse per la ricerca sperimentale nasce durante lo svolgimento della tesi che ho svolto con una borsa di studio presso il Karolinska Institutet di Stoccolma sui fattori di rischio per la malattia di Alzheimer. Ho quindi deciso di perseguire l’interesse per le neuroscienze dopo la laurea. Il progetto di ricerca a cui ho aderito prevede di investigare il ruolo della proteina Rabphilin-3A (Rph3A) nella plasticità sinaptica dell’Ippocampo.

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Il contributo delle lucciole per comprendere la malattia di Parkinson

“C’era una volta una Lucciola, un Malato, un Mago Buono e un Male Cattivo in un villaggio pieno di gente.  Il Male Cattivo rubava la capacità di camminare, di abbracciare e le espressioni del viso dagli adulti del villaggio. I figli disperati si rivolsero al Mago Buono che velocemente inventò una pozione che riusciva ad alleviare i sintomi ma non sconfiggeva il Male. Il Mago aveva però capito che il Male si annidava nella parte più nascosta del cervello, dove anche i suoi occhi magici erano ciechi. Allora gli venne un’idea, chiese alla Lucciola di regalagli un po’ di luce perché passando attraverso il corpo potesse illuminare le zone buie. Questo gli permise di guardare attraverso il corpo come se fosse stato trasparente e così il Mago riuscì a capire in che modo il Male si insediava nel cervello e gli vennero molte idee su come sconfiggerlo”.

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