Il fondamentale disordine di α-sinucleina

Come spiegava Tommaso Laurenzi in un recente post, le proteine intrinsecamente disordinate (IDP) e i loro ibridi (IDPR) sono componenti fondamentali del proteoma (l’insieme di tutte le proteine di un organismo) umano e degli organismi più complessi. Considerato il ruolo fondamentale di questa classe anomala di proteine, IDP e IDPR sono spesso legate all’insorgenza di gravi patologie, come cancro e malattie neurodegenerative. Un meccanismo chiave nello sviluppo di queste ultime è spesso il misfolding, cioè il ripiegamento tridimensionale scorretto di una proteina, di specifiche IDP o IDPR.

Un caso esemplificativo è rappresentato dal morbo di Parkinson, la seconda più comune patologia neurodegenerativa, appartenente alle cosiddette sinucleinopatie. Questa classe di patologie è caratterizzata dall’accumulo all’interno dei neuroni di diverse aree cerebrali di aggregati proteici insolubili contenenti la proteina α-sinucleina nella sua forma fibrillare. 

α-sinucleina possiede tutte le caratteristiche delle IDP e proprio grazie a queste proprietà si comporta come un hub nella rete delle interazioni proteiche nella sinapsi, quella struttura necessaria alla trasmissione del segnale nervoso. Il suo interattoma (mappa sistematica delle interazioni tra proteine), infatti, è strettamente influenzato dalle diverse conformazioni che α-sinucleina può assumere, sia fisiologiche che patologiche. Ciascuna di queste diverse conformazioni ha un ruolo nella regolazione del rilascio di vescicole contenenti dopamina, il principale neurotrasmettitore coinvolto nella malattia di Parkinson.

Tuttavia, quando l’equilibrio tra le diverse forme viene alterato, la proteina tende a generare aggregati tossici per il neurone, dapprima in forma di piccoli oligomeri, fino a formare fibrille insolubili. 

Questo meccanismo patologico è scatenato da una “perdita di disordine” della parte centrale di α-sinucleina che inizia ad organizzarsi in modo ordinato, reclutando in seguito altri monomeri che acquisiscono la stessa conformazione patologica. Questo fenomeno porta alla propagazione delle specie tossiche di α-sinucleina da un neurone ad un altro, sostenendo la diffusione e la progressione della patologia. 

Questa cascata di eventi molecolari non si ritrova unicamente nel morbo di Parkinson ma è alla base di altre malattie neurodegenerative ad oggi incurabili come la malattia di Alzheimer, caratterizzata dal misfolding del peptide β-amiloide. Pertanto, IDP e IDPR hanno un grande potenziale come bersagli terapeutici innovativi; ecco perché è necessario concentrarsi sullo studio delle loro proprietà strutturali e biofisiche. Data la loro natura “dinamica”, un approccio efficace è rappresentato da studi di modelling computazionale e simulazioni di dinamica molecolare, studi cioè che sfruttano le capacità di calcolo del computer. Questi strumenti bioinformatici permettono di studiare le IDP come insiemi conformazionali, di analizzarne il comportamento dinamico in diverse situazioni e di individuare importanti superfici di legame. Questi dati sono fondamentali per progettare strategie e molecole in grado, ad esempio, di bloccare l’interazione delle IDP con particolari proteine, oppure di mantenerle in una conformazione “sana” incapace di aggregare. 

Il progetto di ricerca a cui partecipo ha, tra gli obiettivi, quello di modulare l’interazione proprio tra α-sinucleina e un suo partner sinaptico, la proteina Rabphilin-3A, e studiarne le conseguenze sull’attività neuronale sia in contesto fisiologico che patologico. Per fare ciò, stiamo cercando di integrare dati raccolti sperimentalmente da diversi modelli sperimentali a studi di modelling computazionale condotti grazie alla collaborazione del laboratorio di Biochimica e Biofisica Computazione coordinato da Ivano Eberini.

La (meta)fisica delle proteine intrinsecamente disordinate

Il dogma centrale della biochimica strutturale è incentrato sul seguente concetto:una singola funzione biologica di una proteina dipende da una specifica struttura tridimensionale, ovvero, la funzione di una proteina è una conseguenza della sua conformazione, che dipende a sua volta dagli amminoacidi che la compongono e da come sono ordinati.

Leggi tutto “La (meta)fisica delle proteine intrinsecamente disordinate”

Bioinformatica e drug design

Mi chiamo Tommaso Laurenzi, mi sono laureato in Biotecnologie del Farmaco e sono al primo anno del corso di dottorato in Scienze farmacologiche sperimentali e cliniche della Statale di Milano.

Il mio progetto di dottorato riguarda lo sviluppo di un nuova strategia farmacologica per curare una malattia genetica rara, la FLD, o deficienza familiare di lecitina:colesterolo-acil-transferasi (LCAT). Questa patologia è causata dalla mutazione di LCAT, un enzima fondamentale per il corretto funzionamento delle lipoproteine, ovvero di quelle strutture necessarie per il trasporto dei trigliceridi e del colesterolo nel sangue. Ad oggi, una cura definitiva per la FLD non esiste e le persone affette da questa malattia vanno incontro a gravi problemi di insufficienza renale già in giovane età; spesso si rende necessario il trapianto, che tuttavia non è risolutivo, in quanto la patologia renale tende a ripresentarsi. Leggi tutto “Bioinformatica e drug design”