La diagnosi precoce dell’ipercolesterolemia familiare

Sono Marta Gazzotti, dottoranda del secondo anno in Scienze Farmacologiche Biomolecolari, Sperimentali e Cliniche. Lo scorso anno avevo cominciato a raccontarvi il mio progetto incentrato sulle dislipidemie genetiche, con un focus particolare sull’ipercolesterolemia familiare (in inglese Familial Hypercholesterolemia, abbreviata come FH) attraverso lo studio LIPIGEN, uno studio osservazionale promosso dalla Fondazione della Società Italiana per lo Studio dell’Aterosclerosi. 

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Il fondamentale disordine di α-sinucleina

Come spiegava Tommaso Laurenzi in un recente post, le proteine intrinsecamente disordinate (IDP) e i loro ibridi (IDPR) sono componenti fondamentali del proteoma (l’insieme di tutte le proteine di un organismo) umano e degli organismi più complessi. Considerato il ruolo fondamentale di questa classe anomala di proteine, IDP e IDPR sono spesso legate all’insorgenza di gravi patologie, come cancro e malattie neurodegenerative. Un meccanismo chiave nello sviluppo di queste ultime è spesso il misfolding, cioè il ripiegamento tridimensionale scorretto di una proteina, di specifiche IDP o IDPR.

Un caso esemplificativo è rappresentato dal morbo di Parkinson, la seconda più comune patologia neurodegenerativa, appartenente alle cosiddette sinucleinopatie. Questa classe di patologie è caratterizzata dall’accumulo all’interno dei neuroni di diverse aree cerebrali di aggregati proteici insolubili contenenti la proteina α-sinucleina nella sua forma fibrillare. 

α-sinucleina possiede tutte le caratteristiche delle IDP e proprio grazie a queste proprietà si comporta come un hub nella rete delle interazioni proteiche nella sinapsi, quella struttura necessaria alla trasmissione del segnale nervoso. Il suo interattoma (mappa sistematica delle interazioni tra proteine), infatti, è strettamente influenzato dalle diverse conformazioni che α-sinucleina può assumere, sia fisiologiche che patologiche. Ciascuna di queste diverse conformazioni ha un ruolo nella regolazione del rilascio di vescicole contenenti dopamina, il principale neurotrasmettitore coinvolto nella malattia di Parkinson.

Tuttavia, quando l’equilibrio tra le diverse forme viene alterato, la proteina tende a generare aggregati tossici per il neurone, dapprima in forma di piccoli oligomeri, fino a formare fibrille insolubili. 

Questo meccanismo patologico è scatenato da una “perdita di disordine” della parte centrale di α-sinucleina che inizia ad organizzarsi in modo ordinato, reclutando in seguito altri monomeri che acquisiscono la stessa conformazione patologica. Questo fenomeno porta alla propagazione delle specie tossiche di α-sinucleina da un neurone ad un altro, sostenendo la diffusione e la progressione della patologia. 

Questa cascata di eventi molecolari non si ritrova unicamente nel morbo di Parkinson ma è alla base di altre malattie neurodegenerative ad oggi incurabili come la malattia di Alzheimer, caratterizzata dal misfolding del peptide β-amiloide. Pertanto, IDP e IDPR hanno un grande potenziale come bersagli terapeutici innovativi; ecco perché è necessario concentrarsi sullo studio delle loro proprietà strutturali e biofisiche. Data la loro natura “dinamica”, un approccio efficace è rappresentato da studi di modelling computazionale e simulazioni di dinamica molecolare, studi cioè che sfruttano le capacità di calcolo del computer. Questi strumenti bioinformatici permettono di studiare le IDP come insiemi conformazionali, di analizzarne il comportamento dinamico in diverse situazioni e di individuare importanti superfici di legame. Questi dati sono fondamentali per progettare strategie e molecole in grado, ad esempio, di bloccare l’interazione delle IDP con particolari proteine, oppure di mantenerle in una conformazione “sana” incapace di aggregare. 

Il progetto di ricerca a cui partecipo ha, tra gli obiettivi, quello di modulare l’interazione proprio tra α-sinucleina e un suo partner sinaptico, la proteina Rabphilin-3A, e studiarne le conseguenze sull’attività neuronale sia in contesto fisiologico che patologico. Per fare ciò, stiamo cercando di integrare dati raccolti sperimentalmente da diversi modelli sperimentali a studi di modelling computazionale condotti grazie alla collaborazione del laboratorio di Biochimica e Biofisica Computazione coordinato da Ivano Eberini.

Un viaggio chiamato ricerca

Buongiorno a tutti, mi chiamo Eleonora e mi occupo di valutare il potenziale ruolo antitumorale delle HDL nel tumore prostatico. Lo scopo di tale progetto è quello di evidenziare nuovi target terapeutici per il trattamento del tumore prostatico e, inoltre, valutare la possibilità di utilizzare le HDL come terapia adiuvante ai classici approcci terapeutici.

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Medicina rigenerativa cardiaca: le nuove frontiere

Le patologie cardiovascolari rappresentano, ad oggi, una delle principali cause di morte, con incidenza crescente dovuta al progressivo invecchiamento della popolazione. In particolare, le cardiopatie ischemiche, che comprendono uno spettro di condizioni patologiche caratterizzate da un ridotto apporto di ossigeno al miocardio, sono responsabili del 35% dei decessi per cause cardiovascolari. 

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Terapia fagica: di cosa si tratta e a cosa potrebbe servirci?

Per terapia fagica si intende l’utilizzo dei fagi per combattere le infezioni batteriche. I batteriofagi (o fagi) sono virus che attaccano solo le cellule batteriche, senza creare alcun danno a quelle eucariotiche, quali quelle del nostro corpo. I fagi si riproducono all’interno del batterio che hanno attaccato e ne provocano la morte per lisi cellulare. Quindi i fagi possono essere considerati i nemici naturali dei batteri.

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La (meta)fisica delle proteine intrinsecamente disordinate

Il dogma centrale della biochimica strutturale è incentrato sul seguente concetto:una singola funzione biologica di una proteina dipende da una specifica struttura tridimensionale, ovvero, la funzione di una proteina è una conseguenza della sua conformazione, che dipende a sua volta dagli amminoacidi che la compongono e da come sono ordinati.

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Colesterolo e metabolismo cellulare: Qual è il collegamento?

Il Laboratorio di Lipoproteine immunità e aterosclerosi è storicamente orientato sullo studio del colesterolo e di come i grassi, in seguito ad alterazioni dei livelli plasmatici, possano portare a patologie in differenti organi, influenzandone così il metabolismo cellulare, alterando cosi la produzione energetica.

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Memoria e apprendimento: Rabphilin-3A come marker di potenziamento sinaptico

L’ippocampo è una delle regioni del cervello maggiormente responsabili dei processi di apprendimento e memoria e contiene un numero molto elevato di neuroni glutamatergici.

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Dolore e Fragilità: un connubbio inseparabile?

La fragilità è la tendenza di alcuni materiali a deteriorarsi senza che vengano precedentemente deformati.

Tale definizione può essere estesa anche all’uomo, ed in particolare all’anziano. Ogni persona infatti è un soggetto complesso composto da varie dimensioni. Con l’invecchiamento si assiste ad una progressiva riduzione delle riserve funzionali che espongono l’individuo ad un’aumentata condizione di vulnerabilità, questo negli ultimi anni ha portato ad elaborare il concetto di fragilità.

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