La diagnosi precoce dell’ipercolesterolemia familiare

Sono Marta Gazzotti, dottoranda del secondo anno in Scienze Farmacologiche Biomolecolari, Sperimentali e Cliniche. Lo scorso anno avevo cominciato a raccontarvi il mio progetto incentrato sulle dislipidemie genetiche, con un focus particolare sull’ipercolesterolemia familiare (in inglese Familial Hypercholesterolemia, abbreviata come FH) attraverso lo studio LIPIGEN, uno studio osservazionale promosso dalla Fondazione della Società Italiana per lo Studio dell’Aterosclerosi. 

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Il fondamentale disordine di α-sinucleina

Come spiegava Tommaso Laurenzi in un recente post, le proteine intrinsecamente disordinate (IDP) e i loro ibridi (IDPR) sono componenti fondamentali del proteoma (l’insieme di tutte le proteine di un organismo) umano e degli organismi più complessi. Considerato il ruolo fondamentale di questa classe anomala di proteine, IDP e IDPR sono spesso legate all’insorgenza di gravi patologie, come cancro e malattie neurodegenerative. Un meccanismo chiave nello sviluppo di queste ultime è spesso il misfolding, cioè il ripiegamento tridimensionale scorretto di una proteina, di specifiche IDP o IDPR.

Un caso esemplificativo è rappresentato dal morbo di Parkinson, la seconda più comune patologia neurodegenerativa, appartenente alle cosiddette sinucleinopatie. Questa classe di patologie è caratterizzata dall’accumulo all’interno dei neuroni di diverse aree cerebrali di aggregati proteici insolubili contenenti la proteina α-sinucleina nella sua forma fibrillare. 

α-sinucleina possiede tutte le caratteristiche delle IDP e proprio grazie a queste proprietà si comporta come un hub nella rete delle interazioni proteiche nella sinapsi, quella struttura necessaria alla trasmissione del segnale nervoso. Il suo interattoma (mappa sistematica delle interazioni tra proteine), infatti, è strettamente influenzato dalle diverse conformazioni che α-sinucleina può assumere, sia fisiologiche che patologiche. Ciascuna di queste diverse conformazioni ha un ruolo nella regolazione del rilascio di vescicole contenenti dopamina, il principale neurotrasmettitore coinvolto nella malattia di Parkinson.

Tuttavia, quando l’equilibrio tra le diverse forme viene alterato, la proteina tende a generare aggregati tossici per il neurone, dapprima in forma di piccoli oligomeri, fino a formare fibrille insolubili. 

Questo meccanismo patologico è scatenato da una “perdita di disordine” della parte centrale di α-sinucleina che inizia ad organizzarsi in modo ordinato, reclutando in seguito altri monomeri che acquisiscono la stessa conformazione patologica. Questo fenomeno porta alla propagazione delle specie tossiche di α-sinucleina da un neurone ad un altro, sostenendo la diffusione e la progressione della patologia. 

Questa cascata di eventi molecolari non si ritrova unicamente nel morbo di Parkinson ma è alla base di altre malattie neurodegenerative ad oggi incurabili come la malattia di Alzheimer, caratterizzata dal misfolding del peptide β-amiloide. Pertanto, IDP e IDPR hanno un grande potenziale come bersagli terapeutici innovativi; ecco perché è necessario concentrarsi sullo studio delle loro proprietà strutturali e biofisiche. Data la loro natura “dinamica”, un approccio efficace è rappresentato da studi di modelling computazionale e simulazioni di dinamica molecolare, studi cioè che sfruttano le capacità di calcolo del computer. Questi strumenti bioinformatici permettono di studiare le IDP come insiemi conformazionali, di analizzarne il comportamento dinamico in diverse situazioni e di individuare importanti superfici di legame. Questi dati sono fondamentali per progettare strategie e molecole in grado, ad esempio, di bloccare l’interazione delle IDP con particolari proteine, oppure di mantenerle in una conformazione “sana” incapace di aggregare. 

Il progetto di ricerca a cui partecipo ha, tra gli obiettivi, quello di modulare l’interazione proprio tra α-sinucleina e un suo partner sinaptico, la proteina Rabphilin-3A, e studiarne le conseguenze sull’attività neuronale sia in contesto fisiologico che patologico. Per fare ciò, stiamo cercando di integrare dati raccolti sperimentalmente da diversi modelli sperimentali a studi di modelling computazionale condotti grazie alla collaborazione del laboratorio di Biochimica e Biofisica Computazione coordinato da Ivano Eberini.

Un viaggio chiamato ricerca

Buongiorno a tutti, mi chiamo Eleonora e mi occupo di valutare il potenziale ruolo antitumorale delle HDL nel tumore prostatico. Lo scopo di tale progetto è quello di evidenziare nuovi target terapeutici per il trattamento del tumore prostatico e, inoltre, valutare la possibilità di utilizzare le HDL come terapia adiuvante ai classici approcci terapeutici.

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Medicina rigenerativa cardiaca: le nuove frontiere

Le patologie cardiovascolari rappresentano, ad oggi, una delle principali cause di morte, con incidenza crescente dovuta al progressivo invecchiamento della popolazione. In particolare, le cardiopatie ischemiche, che comprendono uno spettro di condizioni patologiche caratterizzate da un ridotto apporto di ossigeno al miocardio, sono responsabili del 35% dei decessi per cause cardiovascolari. 

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La (meta)fisica delle proteine intrinsecamente disordinate

Il dogma centrale della biochimica strutturale è incentrato sul seguente concetto:una singola funzione biologica di una proteina dipende da una specifica struttura tridimensionale, ovvero, la funzione di una proteina è una conseguenza della sua conformazione, che dipende a sua volta dagli amminoacidi che la compongono e da come sono ordinati.

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Il contributo dei nostri dottorandi alla League of European Research Universities (LERU)

La League of European Research Universities (LERU) è un network di Università di cui è partner anche l’Università degli Studi di Milano. L’obiettivo della LERU è promuovere la propria visione della ricerca, dell’innovazione e dell’educazione di alto livello attraverso pubblicazioni, dichiarazioni e organizzazione di eventi che possano influenzare le decisioni politiche a livello europeo. Uno degli eventi annuali è rivolto ad una selezione di giovani dottorandi chiamati a collaborare intorno ad un tema, durante la LERU Summer School

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(In)to the bone: fino all’osso

Racconto di una storia

Clara: Ciao.
Ana: Eccoti finalmente, ti stavo aspettando. 
Clara: Non so cosa fare, non so da dove iniziare, ma so che devo. Devo?
Ana: Certo che devi, è il momento. Sono qui per te, parlami. 
Clara: Mamma mi dice che sono perfetta, ma non è vero, è una bugia, solo tu lo sei. Voglio diventare come te. Dimmi cosa fare
Ana: Tua madre non sa, non si deve permettere. Ti guido io, e sarai perfetta. Ascoltami!!

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RNA e DNA potrebbero esistere grazie alle proprietà dei cristalli liquidi

Oggi è sufficiente prendere in mano il proprio smartphone o fissare una televisione per osservare dei cristalli liquidi. Le proprietà di questi materiali sono infatti perfette per produrre display con colori brillanti e rapidi tempi di risposta.

Ma cosa contraddistingue un cristallo liquido da un convenzionale liquido e da un cristallo?

Come il nome stesso suggerisce, il cristallo liquido è uno stato della materia che esibisce delle proprietà intermedie tra liquido e cristallo: può fluire come il primo ma le sue molecole non sono del tutto “disordinate”. In un cristallo liquido, come in un cristallo, esiste un certo grado di ordine che può essere osservato e che si riflette in peculiari proprietà ottiche, come la birifrangenza: la capacità di modificare la velocità della luce a seconda del suo stato di polarizzazione.

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Ginkgo biloba L.: un ventaglio inesauribile di scoperte

Come testimonia la sessione attualità dell’Agenzia Italiana del Farmaco, le sostanze naturali sono ancora oggi una fonte preziosissima per la scoperta di nuovi farmaci. Basti pensare che le statine e diversi agenti antibiotici e antitumorali attualmente in uso hanno origine naturale. 

Solo il 5-10% delle 250’000-500’000 specie di piante superiori sono state studiate per il loro effetto farmacologico. Quindi il regno vegetale rappresenta un ventaglio enorme di molecole ancora inesplorate. Un ventaglio che prende letteralmente forma nella foglia del Ginkgo (Ginkgo biloba L.), tanto antico da affondare le radici nelle origini della fitoterapia. 

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