Dal modello preclinico al farmaco: nuovo approccio di medicina personalizzata per la Demenza Frontotemporale

La demenza frontotemporale (FTD) è una forma comune di demenza, con caratteristiche cliniche e neuropatologiche eterogenee. Come riportato precedentemente, in circa il 20- 25% di pazienti di una coorte italiana, sono stati ritrovati auto-anticorpi diretti contro la sub-unità GluA3 del recettore ionotropo per il glutammato AMPA.

Recentemente, inoltre, questa stessa percentuale di positività è stata riscontrata in una coorte di pazienti finlandesi. Dal momento che i sottotipi di FTD sono estremamente diversificati a seconda della localizzazione geografica (e nello specifico tra nord e sud Europa), la presenza tanto nella coorte italiana, quanto in quella finlandese, di questi auto-anticorpi, suggerisce che essi potrebbero avere un ruolo nella malattia stessa e, di conseguenza, rappresentare un nuovo target per strategie terapeutiche.

Date queste premesse, il progetto a cui partecipo, nel laboratorio di Farmacologia della Neurodegenerazione coordinato da Monica Di Luca e Fabrizio Gardoni, si pone, come primo obiettivo, lo studio del potenziale ruolo svolto da questi autoanticorpi nel decorso della malattia e, come secondo obiettivo, l’identificazione di una possibile strategia terapeutica specifica per i pazienti positivi per gli autoanticorpi contro GluA3 (GluA3+).
Con questa finalità, il progetto utilizza un modello di somministrazione cronica di auto-anticorpi diretti contro GluA3, isolati da pazienti affetti da FTD.

Durante questi due anni di dottorato, abbiamo dimostrato come la sola presenza degli auto-anticorpi inneschi, nella corteccia prefrontale, un processo di neurodegenerazione. Nello specifico, il nostro modello presenta una significativa perdita di contatti sinaptici che potrebbe essere dovuta all’accumulo, in questo stesso compartimento, di aggregati tossici della proteina tau.
Il modello, inoltre, ricapitola molti tratti fenotipici propri dei pazienti. Oltre che mostrare difetti correlati allo spettro FTD in generale, come deficit nella memoria a breve termine o nell’empatia, abbiamo identificato anche comportamenti propri e specifici dei pazienti GluA3+, come un’accentuata iper-oralità, un ridotto interesse verso stimoli di diversa natura e una marcata impulsività.

Nell’insieme, quindi, l’amministrazione cronica degli autoanticorpi ci ha permesso di simulare, almeno in parte, la patologia dei pazienti FTD positivi per autoanticorpi contro GluA3 e, pertanto, rappresenta un modello adeguato a testare strategie terapeutiche.

A questo proposito, dato il diretto coinvolgimento del sistema glutammatergico, tanto nel nostro modello quanto nel paziente, abbiamo deciso di valutare l’efficacia di un modulatore allosterico positivo dei recettori AMPA – un PAM. Il termine PAM si riferisce ad una serie di molecole in grado di potenziare la trasmissione glutammatergica AMPA-mediata. In diversi modelli preclinici, i PAM hanno mostrato di stimolare positivamente la memoria e la sfera cognitiva, così come di avere un effetto antidepressivo. Come ulteriore vantaggio, la molecola da noi selezionata è stata dimostrata essere sicura in studi clinici.

Riferendosi al nostro modello, abbiamo ipotizzato che potenziare i contatti sinaptici ancora presenti potesse allo stesso tempo compensare la perdita di spine dendritiche causate dell’autoanticorpo e mantenere stabili quelle ancora presenti andando, in ultimo, a ristabilire la corretta trasmissione glutammatergica.

La somministrazione cronica del PAM ha portato ad un recupero totale tanto nel numero di contatti sinaptici quanto in alcuni tratti fenotipici alterati nel modello cronico. Questi dati sono di estrema rilevanza in quanto suggeriscono che gli effetti tossici mediati dalla presenza degli autoanticorpi nei pazienti potrebbero essere contrastati da questa molecola. Di conseguenza, esso potrebbe rappresentare un nuovo trattamento farmacologico in grado di alleviare i sintomi e parzialmente frenare il corso della malattia almeno nel sottogruppo di pazienti FTD positivi per autoanticorpi contro GluA3.

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