Sistema nervoso e lipoproteine: il metabolismo del colesterolo nella malattia di Alzheimer

Buongiorno a tutti! Mi chiamo Marta Turri e sono al secondo anno di dottorato in Scienze farmacologiche biomolecolari, sperimentali e cliniche presso l’Università degli Studi di Milano. Ho l’opportunità di svolgere le mie attività di ricerca presso il centro E. Grossi Paoletti con sede all’ospedale Niguarda, supervisionata da Laura Calabresi. Il progetto di ricerca a cui sto lavorando è volto allo studio del metabolismo del colesterolo nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) e delle sue alterazioni nella patologia di Alzheimer (AD). 

Il metabolismo del colesterolo a livello del SNC è per la maggior parte isolato dalla periferia a causa della presenza della Barriera Emato-Encefalica (BEE); come conseguenza la quasi totalità di colesterolo necessario per il SNC viene prodotta in situ. Nonostante il SNC necessiti di un pool di colesterolo costante, durante lo sviluppo i neuroni perdono progressivamente la capacità di sintetizzarlo. La sintesi di colesterolo nel SNC adulto avviene ad opera di astrociti e oligodendrociti, cellule in grado di produrre colesterolo e consegnarlo ai neuroni grazie a lipoproteine simili alle HDL plasmatiche, che a livello centrale prendono il nome di particelle “HDL-like”. Queste particelle hanno quindi il ruolo fondamentale di trasportare e fornire ai neuroni adulti il colesterolo per garantire le loro funzioni fisiologiche, come la sinaptogenesi e la riparazione delle membrane danneggiate.

Come le HDL circolanti, le lipoproteine del SNC sono eterogenee; l’eterogeneità è legata alla presenza di componenti proteiche e lipidiche diverse e al fatto che alcune specifiche sottoclassi di HDL plasmatiche sono in grado di attraversare la BEE e di sommarsi al pool di HDL qui nascenti. 

Ma qual è il legame tra colesterolo e Alzheimer?

Evidenze scientifiche confermano un coinvolgimento del colesterolo nell’eziologia e nella progressione della malattia di Alzheimer, una sindrome degenerativa con disabilità cognitiva invalidante. La malattia di Alzheimer è causa dell’80% delle demenze ad insorgenza tardiva ed è caratterizzata da alterazioni cognitive e del comportamento. I sintomi comprendono perdita progressiva della memoria, alterazioni delle funzioni cognitive, comportamento alterato e difetti del linguaggio. Dal punto di vista anatomopatologico si tratta di una patologia d’accumulo proteico, come succede per diverse malattie neurodegenerative, e la proteina che si accumula è chiamata β-amiloide. 

Diversi studi epidemiologici suggeriscono un’associazione inversa tra i livelli plasmatici di HDL-colesterolo e il rischio di sviluppare demenza e AD, perdita delle funzioni cognitive e di manifestare le caratteristiche tipiche associate alla malattia, come la presenza di depositi di β-amiloide, atrofia dell’ippocampo o variazioni di volume della sostanza grigia e bianca.  Al contrario, altri studi non sono riusciti a trovare una relazione o hanno identificato una correlazione positiva tra HDL-colesterolo e gravità dell’AD. 

Ad oggi nonostante la consistente associazione tra quantità di HDL e AD, un’analisi della qualità delle HDL è ancora mancante. Durante il percorso di dottorato cercherò di chiarire questi aspetti focalizzandomi sul trasporto e metabolismo del colesterolo nel SNC e le sue alterazioni in questa complicata patologia neurodegenerativa. L’ipotesi di questo progetto è che le particelle HDL-like nel SNC dei pazienti con AD siano alterate nella struttura, composizione e funzione e che queste alterazioni possano essere misurate sin dalle prime fasi della patologia e correlate con la severità, rappresentando così nuovi biomarker della progressione dell’AD e potenziali nuovi target farmacologici. 

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