Le vescicole extracellulari nelle malattie neurodegenerative: messaggeri o spazzini?

Capire come le cellule di un organismo parlano tra loro è un argomento affascinante, da anni oggetto delle ricerche di numerosi studiosi nel mondo. È noto che la comunicazione avviene attraverso l’invio e la ricezione di messaggi, le cui parole sono costituite principalmente da molecole biologiche, come proteine e acidi nucleici (soprattutto RNA). Le cellule sono infatti capaci di produrre e rilasciare queste molecole, le quali possono poi viaggiare attraverso i fluidi biologici (come per esempio il sangue) per arrivare poi a cellule vicine o lontane.

La ricezione di un messaggio provoca sempre una risposta nella cellula che lo riceve e questa risposta dipende da ciò che è scritto nel messaggio. Cellule diverse possono scrivere messaggi diversi, ma soprattutto si è scoperto che una cellula può cambiare i suoi messaggi se si ammala. Poiché a messaggi diversi corrispondono diverse risposte, decifrare i messaggi liberati dalle cellule sane, ma soprattutto da quelle malate, è di fondamentale importanza.

Negli ultimi anni si è scoperto che molti messaggi viaggiano protetti all’interno di particolari “pacchi”, chiamati vescicole extracellulari. Queste strutture, recentemente descritte in un precedente articolo, sono particelle sferiche di dimensioni variabili, che sembrano delle piccole cellule. Come detto in precedenza, le vescicole extracellulari contengono al loro interno diversi tipi di molecole e le trasportano nell’organismo, lavorando quindi come messaggeri cellulari.

Recentemente, analizzando attentamente il contenuto delle vescicole che circolavano nel sangue di pazienti affetti da alcune malattie neurodegenerative, come Alzheimer, Parkinson, Demenza Frontotemporale e Sclerosi Laterale Amiotrofica, ci si è accorti che le vescicole contenevano al loro interno anche le proteine che in queste malattie si comportano in modo anomalo e, per questo, diventano tossiche per le cellule che le producono. Questa scoperta ha suggerito che le vescicole extracellulari potrebbero svolgere anche il ruolo di spazzini cellulari, direttamente coinvolti nell’eliminazione dall’interno dalla cellula, di molecole tossiche.

Nel mio dottorato di ricerca, grazie a un finanziamento ottenuto dalla Fondazione Cariplo da Valeria Crippa, mi sto occupando proprio dello studio delle vescicole extracellulari e del loro possibile ruolo di spazzini nella demenza frontotemporale (FTD) e nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

ALS e FTD sono due malattie neurodegenerative dell’adulto caratterizzate rispettivamente da perdita dei motoneuroni spinali, bulbari e corticali, con conseguente paralisi dei muscoli volontari, e perdita dei neuroni frontali e temporali che conduce a disturbi cognitivo-comportamentali. Una caratteristica comune ad entrambe queste malattie è la presenza, nelle cellule malate, di accumuli anomali di proteine, che sono tossici per la cellula.

Una di queste proteine si chiama TAR-DNA binding protein 43 o più semplicemente TDP-43. Nelle cellule sane, la proteina TDP-43 si trova nel nucleo, dove svolge la sua normale attività. Nelle cellule malate, la proteina cambia la sua conformazione, dal nucleo si sposta nel citoplasma, dove viene tagliata in parti più piccole che si uniscono tra loro formando delle strutture chiamate aggregati. Una volta formati, questi aggregati interferiscono con il corretto funzionamento della cellula e, se non vengono eliminati, diventano tossici.

Le cellule hanno sviluppato un sistema capace di contrastare la formazione degli aggregati, che si chiama sistema di controllo della qualità delle proteine o PQC. Il PQC è presente in tutte le cellule e si occupa di riconoscere e demolire le proteine “malate”, come la proteina TDP-43 quando cambia la sua conformazione. Il PQC è composto da una classe di proteine capaci di riconoscere le proteine danneggiate, le proteine chaperone, e da due sistemi di degradazione intracellulari, il sistema ubiquitina-proteasoma e l’autofagia. Nelle malattie caratterizzate da aggregazione di proteine, come FTD e SLA, il PQC, ad un certo punto, è sovraccarico o non funziona più correttamente e questo porta ad un accumulo eccessivo di aggregati tossici dentro le cellule, ma anche ad un aumentato rilascio nelle vescicole extracellulari. Questo rinforza l’ipotesi che le vescicole extracellulari possano collaborare con il PQC nell’eliminazione delle proteine tossiche.  

Utilizzando dei modelli cellulari di SLA e FTD, ho studiato la possibile connessione tra le vescicole extracellulari e il PQC. Con il mio gruppo di ricerca siamo riusciti a dimostrare che le vescicole extracellulari liberate anche da cellule sane contengono le forme tossiche della proteina TDP-43; queste forme non sono invece presenti all’interno delle cellule. Questa osservazione suggerisce che le vescicole potrebbero avere il ruolo fisiologico di spazzini e collaborare con il PQC nella rimozione delle proteine danneggiate. Inoltre, abbiamo osservato che il contenuto di specie tossiche di TDP-43 nelle vescicole aumenta in modo significativo quando nelle cellule vengono bloccati i due principali sistemi di degradazione intracellulare del PQC, proteasoma e autofagia. Abbiamo infine osservato che nelle vescicole sono presenti alcune specifiche proteine del PQC, e questo ci ha portati ad ipotizzare l’esistenza di una nuova via secretoria di eliminazione della proteina TDP-43. Sono attualmente in corso studi per dimostrare questa ipotesi. 

I dati finora ottenuti suggeriscono che le vescicole extracellulari hanno un ruolo protettivo per la cellula che le produce; tuttavia, poiché, come detto inizialmente, possono muoversi nell’organismo e rilasciare il loro contenuto in altre cellule, il nostro obiettivo futuro sarà quello di capire se le vescicole arricchite di proteine tossiche possono esercitare un ruolo negativo nella cellula che le riceve, contribuendo quindi alla diffusione delle due malattie. 

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