Vescicole extracellulari: un cavallo di Troia nella lotta contro i tumori

Le Vescicole Extracellulari (Extracellular Vesicles) sono nano- e micro-particelle lipidiche naturali, contenenti una grande varietà di molecole tra cui proteine, peptidi, lipidi ed acidi nucleici (tra cui mRNA, miRNA, ncRNA). Queste vescicole sono potenzialmente prodotte da tutte le cellule e secrete nell’ambiente extracellulare, in condizioni sia fisiologiche che patologiche, dove trasportano il loro contenuto o cargo fra cellule e tessuti anche molto distanti tra loro nell’organismo, agendo così da mediatori della comunicazione intercellulare.

Esistono tre principali tipologie di vescicole extracellulari, classificate sulla base delle loro dimensioni e meccanismo di biogenesi: gli esosomi (nanoparticelle più piccole di dimensioni comprese fra i 50-150 nm di origine endocitica), le microvescicole (di dimensioni maggiori comprese tra i 100-1000 nm e rilasciate da invaginazioni della membrana cellulare plasmatica) ed i corpi apoptotici (compresi tra 1-5 μm rilasciati dalle cellule durante il processo apoptotico di morte cellulare programmata); tra questi gli esosomi e le microvescicole rappresentato certamente i due sottotipi principali.

Vescicole extracellulari di varia origine si possono trovare circolanti ed essere isolate in diversi fluidi biologici, tra cui il sangue, l’urina, la saliva e il latte materno; la loro composizione ed il loro cargo riflettono quelli delle cellule progenitrici da cui hanno origine: per questo motivo vescicole extracellulari isolate dai fluidi biologici possono rappresentare una potenziale fonte di biomarcatori per la diagnosi e il monitoraggio di diverse patologie tra cui il cancro.

Negli ultimi anni l’interesse della comunità scientifica nei confronti di queste nanoparticelle si è notevolmente accentuato, soprattutto in relazione ad un loro potenziale utilizzo come sistemi di drug delivery: le vescicole extracellulari rappresentano, infatti, un nuovo ed innovativo sistema per la veicolazione di agenti diagnostici e terapeutici (definiti in una solo parola teranostici) in grado di offrire diversi vantaggi rispetto ai sistemi di drug delivery basati su nanoparticelle finora studiati e sviluppati, di cui l’esempio sicuramente più noto è rappresentato da strutture lipidiche carrier di origine sintetica quali i liposomi.

Rispetto ai nanocarriers sintetici, le vescicole extracellulari sono infatti in grado penetrare facilmente attraverso le barriere biologiche (tra cui anche la barriera emato-encefalica), essere internalizzate da cellule riceventi specializzate con meccanismi differenti più o meno specifici, non accumularsi nei tessuti in maniera non specifica, essere meno riconosciute dalle cellule fagocitarie come materiale estraneo da eliminare, oltre al fatto di essere biocompatibili; grazie poi alla presenza sulla loro superficie di specifiche proteine e recettori di membrana, possono essere dotate di una intrinseca capacità di bersagliare determinate cellule e tessuti.

Nel laboratorio nel quale sto finendo di svolgere la mia tesi di dottorato, il “Molecular Pharmacology and Cancer Biology Lab” guidato da Paolo Ciana del Dipartimento di Scienze della Salute, è stata sviluppata una metodologia per isolare queste vescicole extracellulari da diverse fonti biologiche e per inserire al loro interno agenti biologici e farmaci chemioterapici, come i virus oncolitici e il paclitaxel, e agenti diagnostici fluorescenti come il verde di indocianina (ICG), allo scopo di veicolare selettivamente queste molecole ai tessuti tumorali.

Grazie all’utilizzo di traccianti fluorescenti come l’ICG e alla tecnica di imaging di fluorescenza che ci permette di seguire in vivo la biodistribuzione di queste nanoparticelle rese fluorescenti dal tracciante, abbiamo identificato vescicole extracellulari, isolate da linee di cellulari tumorali in coltura, in grado di riconoscere in maniera specifica il tessuto tumorale, portando ad un accumulo della fluorescenza in questi tessuti che non si osserva quando le stesse molecole vengono somministrate non incapsulate all’interno di queste vescicole. Abbiamo inoltre dimostrato che vescicole extracellulari dotate delle medesime proprietà di tropismo tumorale vengono prodotte non solo da cellule tumorali in coltura, ma sono presenti e circolanti anche nel sangue di pazienti oncologici: questa risulta essere una caratteristica peculiare dei pazienti affetti da cancro, dal momento che lo stesso tipo di vescicole non risulta essere presente nel sangue di soggetti sani.

La presenza di vescicole dotate di tropismo verso i tumori nel sangue di pazienti oncologici rappresenta un notevole vantaggio per quanto riguarda le potenzialità di traslazione clinica di questo strumento: l’utilizzo di vescicole extracellulari isolate da cellule tumorali in coltura potrebbe infatti generare diversi problemi legati alla potenziale immunogenicità e al contenuto di prodotti oncogenici in queste vescicole; al contrario, vescicole autologhe (appartenenti cioè allo stesso paziente) sono naturalmente biocompatibili e già presenti nel paziente che le produce, pertanto presentano un rischio ridotto di generare tali eventi avversi, senza contare il fatto che l’utilizzo di traccianti fluorescenti come l’ICG o di farmaci antitumorali come il paclitaxel è già approvato in clinica a scopo, rispettivamente, diagnostico e terapeutico.

I risultati fin qui ottenuti aprono la strada ad un possibile utilizzo di vescicole autologhe, isolate direttamente dai pazienti, per lo sviluppo in clinica di terapie personalizzate. La possibilità di utilizzare queste vescicole dotate di un tropismo innato nei confronti dei tessuti tumorali, dove sono in grado di accumulare il cargo da loro veicolato, consentirebbe non solo di portare il teranostico là dove serve e in maggiore quantità, rispetto a quelle ottenibili normalmente somministrando il farmaco libero, ma anche di ridurre la tossicità non-specifica legata all’azione off-target su cellule normali sane. Il delivery intratumorale selettivo di agenti terapeutici e diagnostici rappresenta infatti una delle grandi sfide della terapia antitumorale e ancor oggi una necessità non soddisfatta. 

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