PCSK9 e metabolismo lipidico

Mi chiamo Laura, sono laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche all’Università degli Studi di Milano. Ho iniziato da poco il mio secondo anno di dottorato in Scienze Farmacologiche Biomolecolari, Sperimentali e Cliniche e svolgo la mia attività di ricerca presso il laboratorio di Dislipidemia Genetica ed Aterosclerosi dell’I.R.C.C.S. MultiMedica. Oggetto della mia ricerca è PCSK9 (Pro-Proteina convertasi Subtilisina-Kexina di tipo 9), una proteina di sintesi prevalentemente epatica appartenente alla famiglia delle pro-proteine convertasi.

PCSK9 ha un ruolo chiave nel metabolismo lipidico, poiché promuove la degradazione dei recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDLR), con conseguente ridotta captazione delle LDL dal circolo ed aumento della colesterolemia. Inibire PCSK9 potrebbe essere una buona strategia per migliorare il quadro lipidico di soggetti intolleranti o non rispondenti alle classiche terapie ipocolesterolemizzanti, ragion per cui PCSK9 si configura come un target interessante per lo sviluppo di terapie innovative per il trattamento dell’ipercolesterolemia. 

Dal 2015 sono disponibili in ambito clinico anticorpi monoclonali (Alirocumab ed Evolocumab) diretti contro PCSK9, efficaci nella riduzione del colesterolo LDL e del rischio cardiovascolare. Dati recenti mostrano che anche strategie diverse dall’inibizione dell’attività di PCSK9, come il silenziamento genico, sembrano promettere bene per il futuro.

Il ruolo di PCSK9 nella regolazione del turnover dell’LDLR è noto da diversi anni, tuttavia PCSK9 è una proteina di recente scoperta (2003), che sembra avere funzioni varie, anche in tessuti diversi da quello epatico. Molti aspetti relativi alla sua regolazione ed ai meccanismi fisiopatologici alla base della sua attività, allo stesso modo, restano ancora da scoprire.

Lavori recenti, in accordo a dati del nostro laboratorio, suggeriscono che PCSK9 circoli legato alle LDL. Potrebbe trattarsi di un’interazione priva di conseguenze biologiche, ma sarebbe interessante scoprirne un risvolto funzionale. Potremmo per esempio ipotizzare una sorta di regolazione a “feedback negativo” in cui, se da una parte PCSK9 regola il metabolismo lipidico, dall’altra parte le lipoproteine stesse – legandosi a PCSK9 – potrebbero modularne la funzionalità. Se così fosse, sarebbe ragionevole ipotizzare che l’aumentata/ridotta funzionalità di PCSK9 in soggetti portatori di mutazioni potrebbe essere la conseguenza di una sua aumentata/ridotta affinità per le lipoproteine. Allo stesso modo, se l’interazione PCSK9 – lipoproteine avesse conseguenze biologiche, allora l’uso di anticorpi monoclonali diretti contro PCSK9 potrebbe in qualche modo alterarle, ad esempio causando la distruzione del complesso o inducendone la degradazione, oppure ancora modificando la funzionalità del complesso stesso.

Si tratta di equilibri complessi ed interessanti, relativamente ai quali i dati di letteratura sono spesso discordanti. Scopo del nostro progetto è fare chiarezza rispetto all’interazione PCSK9-lipoproteine e sulle sue possibili conseguenze biologiche. Abbiamo la fortuna di poter contare sulla clinica dell’ospedale Bassini che ci fornisce campioni biologici di soggetti con quadri lipidici molto interessanti. Il progetto è intrigante ed ancora agli inizi. Speriamo di poter dare risposta ai nostri quesiti nei prossimi anni di dottorato.

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