La riserva invisibile, come HIV continua a rinascere dalle ceneri

Si può ormai dire che HIV sia un conoscente di vecchia data. Il virus che causa la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) è apparso nella popolazione umana probabilmente negli anni ‘20 del secolo scorso, per poi salire alla ribalta e diventare pandemico negli anni ‘80.

Era infatti il giugno 1981 quando, dalla East e dalla West Coast americana, arrivavano fax alla sede centrale del Center for Disease Control ad Atlanta che riportavano strani casi di polmoniti, tumori rari ed infezioni opportunistiche. Quasi 40 anni di convivenza con un virus nato come una condanna, evolutosi come un elefante nella stanza (basti pensare a come ha influenzato le abitudini e la percezione del sesso in occidente) ed affacciatosi nel nuovo decennio in punta di piedi, nell’ombra di nuove pandemie. Una storia lunga e sempre attuale, perché sono 1,7 milioni le nuove infezioni da HIV nel 2019 e 690 000 le morti di AIDS.

Keith Haring artwork © Keith Haring Foundation

Ci sono voluti due anni per isolare il virus e confermare che la sindrome da immunodeficienza acquisita fosse causata da un agente infettivo virale. Da quel momento, il mondo scientifico non ha più smesso di studiarlo, rendendolo – probabilmente – l’organismo più studiato di sempre.

Di HIV sappiamo molto. È un Lentivirus, famiglia Retroviridae. Il genoma a singolo filamento di RNA viene retrotrascritto da un enzima che infrange il dogma della biologia DNA–>RNA–>proteine. Il DNA risultante viene integrato nel genoma della cellula ospite, e lì può mettere a disposizione le informazioni per creare nuove particelle virali oppure rimanere silente per decenni, completamente invisibile all’immunità.

La buona notizia è che dal 1995 abbiamo a disposizione dei farmaci antiretrovirali, che arrestano la replicazione attiva del virus, evitando che l’infezione si trasformi in AIDS. Questi farmaci hanno agito da veri e propri spartiacque, rendendo un’infezione, una volta incurabile, una malattia cronica controllabile. Più recentemente, è arrivata la conferma che “U=U”, Undetectable = Untransmittable, ovvero che un sieropositivo in cura con farmaci antiretrovirali ha una quantità di virus talmente bassa in circolo che non è contagioso.

La cattiva notizia è che HIV è tuttora impossibile da eliminare. Il suo genoma silente crea un reservoir di cellule che possono attivarsi in ogni momento, costringendo ad una necessità farmacologica che dura per tutta la vita. Gli antiretrovirali riescono – e bene – ad azzerare la replicazione del virus appena riattivatosi, ma non riescono ad eliminare quella frazione silenziosa – il reservoir – che viaggia sotto i radar immunologici e che rimane assopita nelle profonde circonvoluzioni del nostro DNA. Tante sono le strategie per eliminarlo, così come sono tanti i vaccini candidati che per ora non sono riusciti a proteggerci.

La strategia shock and kill, dal nome militaresco, è una di quelle più promettenti e anche nel nostro laboratorio viene usata per tentare di risvegliare il virus latente (shock), per poi eliminarlo sfruttando il sistema immunitario del corpo, oppure la terapia antiretrovirale (kill). In particolare studiamo i latency reversing agents, molecole di varia natura potenzialmente in grado di riattivare il virus. Alcune sono molecole efficaci utilizzate già nel campo dell’oncologia, ma hanno contrindicazioni.

Agendo sulla riattivazione trascrizionale, finiscono per avere effetti ad ampio spettro sfociando in citotossicità. Quella di HIV è quindi una strategia finora rivelatasi vincente: adottando uno stile silenzioso, il virus riesce a sopravvivere, attraverso una tattica difensiva impenetrabile inframmezzata da rari stati di attivazione. Se svegliare un dormiente non è una buona idea, contro HIV potrebbe invece essere la soluzione.

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