Meta-analisi: il vertice della piramide dell’evidenza scientifica

Sono Elena Olmastroni, dottoranda iscritta al secondo anno di Scienze Farmacologiche Biomolecolari, Sperimentali e Cliniche. Svolgo la mia attività di ricerca presso il Servizio di epidemiologia e farmacologia preventiva (SEFAP) dell’Università degli Studi di Milano dove, oltre che portare avanti il mio progetto di dottorato, mi occupo di epidemiologia, ovvero di studiare la distribuzione, la diffusione e la frequenza delle malattie e di altre condizioni di salute nella popolazione, attraverso la progettazione di indagini statistiche. Tra le varie mansioni, spesso mi sono occupata della conduzione di meta-analisi.

Con il termine “meta-analisi” ci si riferisce alla combinazione statistica – sintesi quantitativa – dei dati provenienti da ricerche sistematiche tra loro indipendenti su un certo argomento, al fine di produrre una stima complessiva dell’effetto di un intervento. Più semplicemente, rappresenta una tecnica statistica per mettere insieme in maniera formale i risultati numerici provenienti da diversi studi, i quali sono stati raccolti e selezionati secondo un percorso metodologico esplicito, al fine di minimizzare possibili conclusioni errate dovute alla perdita di ricerche importanti.

Secondo la medicina basata sull’evidenza, le meta-analisi di trial randomizzati sono, insieme ai trial ben disegnati, le prove più valide dell’efficacia (o della non efficacia) dei trattamenti, costituendo pertanto le basi più affidabili per raccomandazioni terapeutiche.

Cerchiamo di capire insieme perché, quando, chi e come si può fare una meta-analisi (Why, When, Who, How):

Why. Possiamo essere interessati a condurre una meta-analisi se vogliamo fornire una stima quantitativa dello stato dell’arte (ovvero la situazione dei dati attuali) relativo a un quesito scientifico, se vogliamo aumentare la precisione della stima (aumentando le dimensioni del campione) dell’effetto di un intervento (terapeutico e non), rispondere a nuovi quesiti, generare nuove ipotesi o semplicemente per sintetizzare dei risultati e risolvere l’incertezza, soprattutto quando gli autori di diversi studi sono in disaccordo sull’efficacia di un intervento.

When. Quando uno stesso topic viene stimato da più di uno studio, quando non esistono differenze nelle caratteristiche degli studi tali da poter influenzare in maniera sostanziale i risultati e quando tutti i dati sono disponibili.

Who. Si tratta si un lavoro di squadra tra ricercatori, clinici e biostatistici, che insieme collaborano nell’identificare gli studi, interpretare i risultati e disegnare futuri studi.

How. Una meta-analisi è basata su una sequenza di operazioni, che vi schematizzo di seguito:

1. Formulazione della domanda di ricerca. L’obiettivo della meta-analisi deve essere ben definito e clinicamente rilevante.

2. Definizione di criteri di inclusione ed esclusione degli studi. Per esempio, potremmo voler condurre una meta-analisi solo su studi clinici di intervento, oppure solo su studi che hanno incluso almeno un certo numero di pazienti, magari con specifiche caratteristiche, o selezionarli sulla base della durata del follow-up.

3. Ricerca sistematica degli studi di interesse, il più possibile esaustiva (dobbiamo essere certi di non aver mancato l’identificazione di studi importanti). Comunemente vengono consultate banche dati e archivi scientifici, quali ad esempio PubMed, EMBASE o Web of Science, attraverso ricerche per parole chiave.

4. Analisi critica degli studi che, in base ai criteri in precedenza definiti, sono stati selezionati per la meta-analisi (“Gli studi soddisfano tutti i criteri?”). Di particolare interesse è la ricerca di una eventuale eterogeneità inter-studio: dobbiamo essere in grado di risopondere alla domanda “Gli studi inclusi sono sufficientemente simili da essere opportuno combinarli l’un con l’altro?”. In pratica si valuta se gli studi utilizzati differiscono in maniera significativa per caratteristiche cliniche dei pazienti, per differenze metodologiche o per i risultati. Per aiutarci in questa valutazione esistono opportuni test statistici e la possibilità di basarsi anche sull’analisi visiva di alcuni grafici.

5. Combinazione dei risultati degli studi (“pooling”), principalmente attraverso l’applicazione di due modelli indicati come modello ad effetti fissi (“fixed effects”) e modello ad effetti casuali (“random effects”). In sostanza, i metodi esistenti producono una media ponderata dei risultati degli studi individuali, ma mentre nel primo caso si assume che differenze nelle stime dei diversi studi siano dovute ad errori casuali, nel secondo caso si considera che tali differenze siano sia casuali sia dovute a differenze tra le popolazioni studiate o legate alle caratteristiche dei singoli studi.

6. Interpretazione del risultato, in termini di differenza fra i trattamenti, significatività statistica ed entità dell’effetto combinato.

L’aumento esponenziale di pubblicazioni inerenti ad importanti quesiti clinici rappresenta una formidabile sfida per tutti noi. Le meta-analisi offrono uno strumento molto potente per sintetizzare l’evidenza clinica accumulata in merito a uno specifico snodo decisionale. Nonostante i loro numerosi pregi, che includono la precisione statistica, la validità esterna (ovvero la possibilità di generalizzare i risultati ottenuti) e la possibilità di analizzare sottogruppi di pazienti data l’ampia casistica inclusa, le metanalisi hanno anche molti limiti. Tra l’altro, esse sono a volte oggetto di critiche: sono state accusate di mescolare “mele e pere”, di non essere in grado di superare i limiti intrinseci dei singoli studi inclusi, o anche di fornire evidenze relative a un “paziente medio” teorico. Tuttavia, è evidente che le meta-analisi continueranno a giocare un ruolo principale nell’informare le decisioni cliniche dove non sia già di per sé evidente l’approccio migliore. Pertanto, è indispensabile conoscerne le principali caratteristiche per poterne usufruire in modo critico e costruttivo.

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