Sirtuine: dalla dieta alla terapia anti-cancro

Le sirtuine sono una famiglia di proteine appartenenti alla classe III delle istone deacetilasi, enzimi catalizzanti la rimozione di gruppi acetile da determinati substrati con il consumo di una molecola di NAD+ (che funziona da accettore di acetile) ad ogni ciclo di reazione.

Nei mammiferi si distinguono 7 sirtuine (SIRT1-7), delle quali SIRT1 è l’isoforma più conosciuta. SIRT1 è localizzata principalmente nel nucleo, ma è in grado di traslocare nel citoplasma in funzione del tipo cellulare e della fase del ciclo cellulare. 

SIRT1 svolge le sue funzioni deacetilando, ossia rimuovendo gruppi acetile, da molte proteine che sono importanti per l’apoptosi, il ciclo cellulare, il ritmo circadiano, il metabolismo e la funzione mitocondriale, nonché proteine endogene coinvolte nella trasduzione e trascrizione del segnale.

Di recente si è sentito parlare molto sui giornali, in televisione e in rete della cosiddetta “Dieta sirt del gene magro”: uno dei programmi alimentari più in voga tra le celebrity (tra cui la cantante Adele), che assicura una rapida perdita di peso fin dalla prima settimana. La dieta si basa sul consumo di cibi SIRT (cipolla rossa, olio evo, cavolo riccio, prezzemolo, peperoncino, fragole, capperi, tofu, tè verde, caffè, noci, vino, curcuma e cioccolato) in grado di attivare proprio le sirtuine. Certamente il regime imposto dalla dieta (che prevede nei primi sette giorni l’assunzione di 1000 kcal al giorno per i primi tre giorni e di 1500 kcal per i successivi quattro, seguiti da due settimane di mantenimento) appare piuttosto severo e non c’è da stupirsi che si possa arrivare a perdere 3 kg in soli sette giorni. 

Dieta sirt a parte, diversi studi scientifici si sono focalizzati sul ruolo di SIRT1 nell’omeostasi del glucosio, metabolismo dei lipidi e bilanciamento energetico, dimostrando effettivamente che la stimolazione di SIRT1, in condizioni di restrizione calorica, digiuno o bilancio energetico negativo, è in grado di attivare la gluconeogenesi, l’ossidazione di acidi grassi e la lipolisi in diversi organi e tessuti, favorendo così la produzione di energia utile per l’organismo a partire dai depositi di zuccheri e grassi. 

Nell’organismo, il coinvolgimento delle sirtuine è molto ampio e si estende alla regolazione di varie funzioni fisiologiche; per questo, lo studio dei meccanismi regolatori di questa classe di molecole si ritiene possa essere importante in diverse patologie, come i disordini metabolici, ma anche il cancro, le malattie cardiovascolari e la neurodegenerazione.

In particolare, al Molecular Pharmacology and Cancer Biology Lab diretto da Paolo Ciana del Dipartimento di Scienze della Salute, è stato per la prima volta messo in evidenza il ruolo nella patologia tumorale di SIRT1, quale bersaglio farmacologico responsabile dell’attività chemopreventiva anti-tumorale di farmaci antinfiammatori non steroidei. Questo meccanismo è indipendente dalla classica inibizione dell’enzima ciclossigenasi COX e apre la strada allo sviluppo di nuove molecole ad attività anti-tumorale in grado di inibire SIRT1, ma prive degli effetti collaterali tipici dei FANS (gastro-intestinali, renali, epatici e cardiaci), legati proprio all’inibizione delle COX (articolo). 

Attualmente, incuriositi dal ruolo di SIRT1 come attivatore del metabolismo, la ricerca del laboratorio è orientata allo studio di molecole in grado di attivare SIRT e, con esso, geni a valle, che possano rappresentare un target per patologie come l’obesità e, più in generale, i disordini del metabolismo.

Contributo scritto in collaborazione con Francesca Stucchi.

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