Colesterolo e metabolismo cellulare: Qual è il collegamento?

Il Laboratorio di Lipoproteine immunità e aterosclerosi è storicamente orientato sullo studio del colesterolo e di come i grassi, in seguito ad alterazioni dei livelli plasmatici, possano portare a patologie in differenti organi, influenzandone così il metabolismo cellulare, alterando cosi la produzione energetica.

Il nostro interesse si è inizialmente focalizzato a livello pancreatico, in quanto una delle principali sedi alterate durante lo sviluppo di patologie metaboliche. Nell’ultimo periodo, abbiamo invece iniziato a studiare come alterazioni nei livelli di grassi circolanti portino a variazioni nel metabolismo e nella produzione di energia con la conseguente disfunzione dei principali tessuti coinvolti nel loro metabolismo.

Uno dei punti chiave della nostra ricerca è lo studio di Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9): proteina regolatrice del metabolismo degli acidi grassi e del colesterolo. PCSK9 è una proteina di ampio interesse cardiovascolare in quanto legandosi a tutti i recettori che appartengono alla famiglia dei recettori del “famoso” colesterolo cattivo (Il colesterolo LDL), ne media la degradazione, e proprio questo suo ruolo nel regolare il colesterolo LDL la rende un target molto interessante dal punto di vista farmacologico. 

Per il suo ruolo nella regolazione del colesterolo cattivo sono stati generati anticorpi anti PCSK9 che, rimuovendola dal circolo, risultano essere un’efficace terapia volta a ridurre i livelli di colesterolo. Come già trattato in un post precedente, non sono ancora stati studiati a fondo i possibili effetti collaterali dati dalla mancanza di PCSK9, essendo questi farmaci rilasciati o da poco in commerci. Lo studio dell’inibizione di PCSK9 risulta di ampio interesse dal punto di vista metabolico come strumento per comprendere come l’elevata disponibilità di grassi intracellulari influenzi il metabolismo cellulare. 

Nei nostri studi recenti siamo infatti riusciti ad osservare come, in organi caratterizzati da un elevato metabolismo lipidico quali muscoli e fegato, variazioni nei livelli intracellulari di colesterolo e grassi siano associate a cambiamenti nel metabolismo che si ripercuotono su differenti compartimenti cellulari e in particolare sulla funzionalità dei mitocondri.  

Uno dei principali pericoli associati ai cambiamenti metabolici è l’accumulo dei substrati e in questo caso di grassi. La lipotossicità, tossicità causata dai grassi, è infatti una delle principali cause del danno cellulare che associato a cambiamenti metabolici può portare a danni irreversibili come la morte cellulare. Questo effetto è stato osservato in diversi tessuti tra i quali il cuore dove, in condizione di insufficienza cardiaca, si ha un drastico cambiamento metabolico seguito da un accumulo di grassi che a loro volta portano a un peggioramento della funzionalità cardiaca e a una peggior prognosi della malattia. Questa nuova linea di ricerca ci sta portando quindi a una migliore comprensione di come, alterazioni del profilo lipidico circolante e, il conseguente effetto sulle scorte intracellulari di grassi si associ a disfunzioni metaboliche, che in condizione estreme possono portare non solo a una minore funzionalità dei tessuti ma, alla morte di tutte le cellule coinvolte.

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