PCSK9: come una proteina influenza colesterolo e diabete

Ciao a tutti, come avete visto nel mio post precedente mi occupo di studiare il ruolo di questa proteina, PCSK9, e della sua mancanza a livello di diversi organi. Oggi volevo approfittare di questo post per condividere con voi questo bellissimo traguardo che, come gruppo, siamo riusciti a realizzare. Infatti, recentemente la prestigiosa rivista European Heart Journal dell’European Society of Cardiology ha pubblicato un nostro lavoro, sviluppato interamente all’interno del nostro Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari (DiSFeB),dipartimento di eccellenza dell’Università Statale di Milano. In questo lavoro abbiamo voluto approfondire e chiarire la relazione tra PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9) e l’insorgenza di diabete.

Al lavoro hanno partecipato più gruppi afferenti a questo dipartimento che, mettendo a disposizione le loro differenti abilità quali, lo studio delle lipoproteine, delle patologie metaboliche e la funzionalità pancreatica, sono riusciti a ideare e pubblicare questo prestigioso articolo coordinati dal Laboratorio di Lipoproteine Immunità e Aterosclerosi.

PCSK9, è una proteina che, rilasciata principalmente dal fegato, agisce legandosi a tutti i recettori che appartengono alla famiglia dei recettori delle LDL, mediandone la degradazione. Proprio questo suo ruolo nel regolare il “famoso” colesterolo cattivo (il colesterolo LDL) risulta molto interessante dal punto di vista farmacologico. 

Per questo motivo sono stati generati anticorpi anti PCSK9 che, rimuovendola dal torrente circolatorio, vengono quindi usati come terapia ipocolesterolemizzante. Il farmaco classico d’elezione è la statina, che però è stata vista essere associata ad un maggior rischio di sviluppare diabete. Lo scopo di questo lavoro è stato quello di sfatare la correlazione tra l’assunzione di anticorpi monoclonali diretti contro PCSK9 e l’aumentato rischio di sviluppare patologie metaboliche, come appunto il diabete di tipo 2. Gli anticorpi monoclonali contro PCSK9 vengono utilizzati per il trattamento delle dislipidemie nei casi in cui la terapia convenzionale, le statine, non risulti sufficiente o efficace, oppure in casi particolari dove vi è una componente genica più marcata. Ma, essendo stati rilasciati da poco in commercio non sono ancora stati studiati gli effetti della mancanza di PCSK9 e i possibili effetti collaterali.

Proprio per questo ci siamo prefissati di studiare il ruolo fisiologico di questa proteina e il suo coinvolgimento in organi e tessuti, tra cui il pancreas, nella quale il suo ruolo non è ancora stato approfondito. 

In questo lavoro, avvalendoci sia di modelli sperimentali di patologia che di soggetti umani arruolati nello studio PLIC (Progressione della Lesione Intimale Carotidea) in corso al centro S.I.S.A.(Società Italiana per Lo Studio Dell’aterosclerosi) dell’ospedale Bassini di Cinisello Balsamo, siamo riusciti a studiare il ruolo di PCSK9 circolante e in particolare il ruolo della proteina che viene rimossa dall’azione farmacologica. Grazie al lavoro di tutto il gruppo abbiamo visto che rimuovendo la proteina circolante, non vi sia aumentato rischio di sviluppare diabete. Al contrario, togliendola da tutto l’organismo (e non solo dal torrente circolatorio), si osservano livelli glicemici maggiori, un ridotto rilascio di insulina e di conseguenza un aumentato rischio di sviluppare diabete. Questa osservazione è stata inoltre confermata anche in soggetti portanti mutazioni Loss of Function (Ridotta funzionalità) sul gene PCSK9 i quali, come atteso dai precedenti dati, hanno livelli glicemici più elevati e alterazioni nei parametri di funzionalità pancreatica. Dato confermato anche in modelli sperimentali dove, la mancanza in cellule pancreatiche di PCSK9, porta a un accumulo di colesterolo che alterando la funzionalità delle beta cellule causa un accumulo di insulina e un suo ridotto rilascio. Questo lavoro ci ha quindi permesso di affermare che il maggior rischio di sviluppare diabete si ha rimuovendo la proteina direttamente a livello pancreatico mentre non c’è nessun effetto sul metabolismo glucidico andando a rimuovere la componente circolante di PCSK9.

Questo lavoro è stato possibile grazie al contributo e al finanziamento di Fondazione Cariplo (0852-2016), Ministero della Salute e Aspire Cardiovascular Grant, EFSD e PCSK9 competitive grant 2018.

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