Diabete ed eventi cardiovascolari. Perché?

Il diabete mellito è un importante fattore di rischio per l’insorgenza di eventi cardio- e cerebro-vascolari di origine aterosclerotica, come infarto miocardico e ictus. Gli eventi cardiovascolari sono da due a quattro volte più frequenti nei pazienti diabetici che nei non diabetici, e il paziente diabetico ha una probabilità di incorrere in un evento cardiovascolare simile a quella di un soggetto che già ha subito tale evento.

Tuttavia, i meccanismi che legano l’iperglicemia a uno sviluppo accelerato di aterosclerosi, e alla conseguente manifestazione di un evento cardiovascolare acuto non sono ben chiari, nonostante decenni di ricerche in proposito. È bene qui ricordare che la stragrande maggioranza degli eventi cardiovascolari è causata dalla repentina e imprevedibile (a oggi) rottura di una placca ateromasica, generata dalla progressiva (occorrono generalmente decenni) deposizione di colesterolo nella parete delle arterie coronariche, che innesca un processo infiammatorio locale. Più la placca è ricca di lipidi e “infiammata”, più diventa fragile e propensa a un’esplosione, con fuoriuscita nel lume del vaso di materiale lipidico e cellulare che innesca la formazione di un trombo che occlude il vaso, causando così l’evento cardiovascolare acuto.

Ebbene, che c’entra l’iperglicemia con la formazione-rottura della placca ateromasica? Apparentemente poco, visto che le placche non contengono glucosio e quindi non è ipotizzabile che l’eccesso di glucosio nel sangue, e conseguente trasferimento nella parete arteriosa, sia un fattore causale nel processo aterosclerotico, come accade invece nell’ipercolesterolemia. È però vero che numerosi studi, per lo più condotti su cellule isolate in vitro, dimostrano che l’esposizione delle cellule arteriose, endoteliali, muscolari lisce e macrofagi, a un eccesso di glucosio causa una pletora di effetti pro-aterogeni, che vanno dall’instaurarsi di una disfunzione endoteliale, propedeutica alla formazione della placca ateromasica, all’attivazione di processi infiammatori e ossidativi, che contribuiscono alla fragilità della placca stessa (1-3). Queste evidenze derivano, come si diceva, prevalentemente da studi in vitro, che non sempre trovano corrispondenza in quanto avviene in vivonel paziente diabetico. D’altro canto, gli studi di intervento nei pazienti diabetici dimostrano che il controllo intensivo della glicemia con diete e farmaci ha un effetto relativamente limitato nel ridurre gli eventi cardiovascolari (4-6).

È verosimile che l’elevato rischio cardiovascolare nel paziente diabetico sia imputabile alle varie altre patologie che spesso accompagnano la malattia diabetica: sovrappeso, iperlipidemia e ipertensione. Ognuna di esse è un fattore di rischio cardiovascolare indipendente, come dimostrato dall’epidemiologia, dalle evidenze biologiche e dai risultati degli studi di intervento dietetico/farmacologico. Ed è ben noto che quando diversi fattori di rischio coesistono nello stesso individuo, l’effetto è moltiplicativo e non semplicemente additivo.

Ne consegue che nel trattamento del paziente diabetico occorre prestare attenzione non solo all’iperglicemia, che deve essere controllata per prevenire le complicanze microvascolari (retinopatia, nefropatia, neuropatia), ma anche alle patologie concomitanti che determinano le complicanze macrovascolari. Non sorprende che i farmaci antidiabetici più efficaci nel ridurre gli eventi cardiovascolari siano anche quelli efficaci nel diminuire il peso corporeo (la metformina e gli incretino-mimetici), nel migliorare il quadro lipidico (la metformina), nel ridurre la pressione arteriosa (gli inibitori del cotrasportatore SGLT2). Mentre farmaci ipoglicemizzanti “neutri” (sulfaniluree, inibitori della dipeptidasi-IV) o che addirittura possono avere effetti peggiorativi (glitazoni) sulle altre patologie coesistenti sono decisamente meno efficaci nel prevenire gli eventi cardiovascolari. Altrettanto non sorprendente è il fatto che un adeguato controllo dell’iperlipidemia o dell’ipertensione nel paziente diabetico produce benefici cardiovascolari simili a quelli ottenibili in soggetti normoglicemici.

Per riassumere:

  • Il paziente diabetico è esposto a un elevato rischio cardiovascolare, quantitativamente simile a quello di un paziente che già è incorso in tale evento.
  • L’elevato rischio cardiovascolare è imputabile principalmente alla presenza di comorbidità, come sovrappeso, iperlipidemia e ipertensione, e in minor misura all’iperglicemia.
  • Per un’efficacia prevenzione cardiovascolare nel paziente diabetico è preferibile somministrare farmaci che all’azione ipoglicemizzante (utile per prevenire le complicanze microvascolari) associno un effetto positivo sulle comorbidità.

Guido Franceschini

1. Hink U, Li H, Mollnau H, Oelze M, Matheis E, Hartmann M, Skatchkov M, Thaiss F,
Stahl RA, Warnholtz A, Meinertz T, Griendling K, Harrison DG, Forstermann U, Munzel
TMechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Circ Res
2001; 88:E14-22.

2. Morigi M, Angioletti S, Imberti B, Donadelli R, Micheletti G, Figliuzzi M, Remuzzi A,
Zoja C, Remuzzi G.Leukocyte-endothelial interaction is augmented by high glucose
concentrations and hyperglycemia in a NF-kB-dependent fashion. J Clin Invest 1998;
101:1905-15.

3. Inoguchi T, Li P, Umeda F, Yu HY, Kakimoto M, Imamura M, Aoki T, Etoh T, Hashimoto
T, Naruse M, Sano H, Utsumi H, Nawata H. High glucose level and free fatty acid
stimulate reactive oxygen species production through protein kinase C--dependent activation of NAD(P)H oxidase in cultured vascular cells. Diabetes 2000; 49:1939-45.

4. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, Buse J, Deedwania P, Gale EAM, Howard BV, Kirkman MS, Kosiborod M, Reaven P, Sherwin RS. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials. Circulation 2008; 119:351-7.

5. Brown A, Reynolds LR, Bruemmer D. Intensive glycemic control and cardiovascular disease: an update. Nat Rev Cardiol 2010; 7:369-75.

6. Barer Y, Cohen O, Cukierman-Yaffe T. Effect of glycaemic control on cardiovascular disease in individuals with type 2 diabetes with pre-existing cardiovascular disease: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2019; 21:732-5.

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