Mutazioni genetiche e trigliceridi plasmatici

L’Iperlipoproteinemia di tipo 1, conosciuta anche come Deficit familiare di lipoproteina lipasi (LPL) o  Chilomicronemia Familiare, è una malattia caratterizzata da un’alterata idrolisi dei trigliceridi che determina livelli estremamente alti di trigliceridi nel plasma (circa 880 mg/dL). I sintomi principali dell’Iperlipoproteinemia includono: grave dolore addominale, dolore colico, epatosplenomegalia, sindrome da iperviscosità, xantomi e lipaemia retinalis. Tuttavia, il sintomo maggiormente debilitante risulta essere l’insorgenza di pancreatite acuta, che colpisce circa il 30% dei pazienti.

La causa principale di questa patologia è un’alterata attività dell’enzima LPL, una proteina di 448 amino acidi, che svolge un ruolo chiave nel catabolismo dei trigliceridi. LPL è principalmente sintetizzata dagli adipociti, dai macrofagi e dalle cellule muscolari; una volta trasportata sulla superficie luminale delle cellule vascolari endoteliali favorisce il rilascio di acidi grassi liberi. Nell’ambito sperimentale, la presenza di mutazioni nel gene codificante per la proteina LPL, possono essere studiate dopo somministrazione endovenosa di eparina che provoca il distacco di LPL dalle cellule endoteliali e quindi il suo ingresso nel circolo sistemico. Durante il mio secondo anno di dottorato, svolto presso il laboratorio di Stefano Romeo all’Università di Gothenburg, mi sono occupata della caratterizzazione di due mutazioni, localizzate negli esoni 5 e 6, del gene LPL

In particolare, il DNA di due pazienti affetti da Iperlipoproteinemia è stato sequenziato evidenziando la presenza di due mutazioni nel gene LPL in eterozigosi. In particolare nel primo paziente sono state identificate le mutazioni c.680T>C (esone 5; p.V200A) e quella intronica c.1139 +1G; nel secondo paziente la mutazione c.953A>G (esone 6; p.N291S) e quella intronica c.1019-3C. Il plasma di questi pazienti è stato utilizzato per verificare la presenza e la funzionalità della proteina LPL. L’analisi sul plasma di entrambi i pazienti ha mostrato livelli di LPL molto bassi ed una funzionalità enzimatica assente. Ad ulteriore conferma del fenotipo associato a queste due mutazioni, studi in vitro utilizzando cellule HEK293T (Human embryonic kidney 293 cells) hanno confermato i dati osservati dall’analisi inerente il plasma dei pazienti. Abbiamo quindi dimostrato che le mutazioni prese in esame sono patologiche e comportano un’alterata secrezione (p.V200A) e funzionalità (p.V200A e p.N291S) della proteina LPL causando così un accumulo di trigliceridi plasmatici e l’insorgenza dei sintomi tipici dell’iperlipoproteinemia di tipo I.

Queste mutazioni si aggiungono a quelle già note e, insieme a queste, risultano di grande importanza ai fini della diagnosi di iperlipoproteinemia e di un’appropriata terapia. 

Di seguito il link alla pubblicazione scientifica: Atherosclerosis. 2019 Jan 20;282:45-51.

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