Comprendere meglio la disfunzione sinaptica nella malattia di Parkinson

Mi chiamo Elena Ferrari e dopo la laurea magistrale in Medical biotechnology and molecular medicine presso La Statale di Milano ho deciso di approfondire il mio interesse per le neuroscienze proseguendo il mio percorso con un dottorato di ricerca. Ho da poco iniziato il primo anno del corso di dottorato in Scienze Farmacologiche Biomolecolari, Sperimentali e Cliniche nel laboratorio di Farmacologia della Neurodegenerazione, coordinato da Monica Di Luca e Fabrizio Gardoni.

Il progetto a cui ho aderito è incentrato sullo studio del ruolo della proteina rabfilina-3A (Rph3A) nella sinapsi eccitatoria glutammatergica e nella patogenesi della malattia di Parkinson tramite l’utilizzo di diversi approcci sperimentali. In particolare, sto svolgendo parte della ricerca presso il laboratorio di Biochimica e Biofisica Computazionale coordinato da Ivano Eberini. Con l’aiuto del suo gruppo mi concentrerò sull’analisi di questa proteina e delle sue interazioni tramite studi in silico, basati cioè su simulazioni al computer.

Il gruppo di Monica Di Luca si occupa da molti anni dello studio della disfunzione sinaptica nelle malattie neurodegenerative, concentrandosi in particolare sulle alterazioni del compartimento postsinaptico, ossia quella struttura del neurone altamente dinamica deputata alla ricezione ed integrazione del segnale nervoso. Di primario interesse è lo studio dei recettori NMDA del glutammato, di cui composizione, struttura e localizzazione sono essenziali per moltissime funzioni del sistema nervoso e vanno incontro ad un rimodellamento in caso di patologia. Un esempio di questo aberrante adattamento lo si ha nel morbo di Parkinson, in particolare in alcune aree cerebrali come lo striato, in cui la localizzazione e l’espressione in sinapsi di tali recettori subiscono modificazioni durante i vari stadi della patologia.

Il nostro gruppo di ricerca ha precedentemente dimostrato che la proteina Rph3A gioca un ruolo fondamentale nel compartimento postsinaptico: Rph3A infatti è in grado di legare il recettore NMDA favorendo il suo accumulo in sinapsi. Questo legame sembra modificarsi nel cervello di pazienti affetti da Parkinson sia durante la progressione della malattia sia in risposta al trattamento farmacologico.

Inoltre, è stato dimostrato che Rph3A nel cervello di soggetti sani è in grado di interagire anche con un’altra importante proteina sinaptica chiamata α-sinucleina. Aggregati tossici di questa proteina sono considerati tra i principali attori nell’insorgenza e nella progressione della malattia di Parkinson. Le forme patologiche di α-sinucleina sono in grado di danneggiare i neuroni e influenzare negativamente la funzione e i livelli dei recettori NMDA. Sembra esserci uno stretto legame quindi tra α-sinucleina, Rph3A e disfunzione sinaptica; tuttavia i meccanismi molecolari alla base di questi processi non sono ancora chiari.

Al momento la nostra ricerca è mirata innanzitutto a comprendere il modo in cui Rph3A e α-sinucleina interagiscono e come il loro legame sia influenzato dalla presenza della patologia.

Comprendere meglio questi meccanismi potrebbe portare all’identificazione di nuovi bersagli terapeutici utili a contrastare la disfunzione sinaptica in malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson.

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