Neuroni e memoria: il ruolo dei recettori NMDA

Mi chiamo Luca Franchini, sono laureato in Farmacia all’Università di Bologna e ora sono dottorando al primo anno in Scienze Farmacologiche Sperimentali e Cliniche presso il laboratorio di Farmacologia della Neurodegenerazione, coordinato da Monica Di Luca e Fabrizio Gardoni. Il mio interesse per la ricerca sperimentale nasce durante lo svolgimento della tesi che ho svolto con una borsa di studio presso il Karolinska Institutet di Stoccolma sui fattori di rischio per la malattia di Alzheimer. Ho quindi deciso di perseguire l’interesse per le neuroscienze dopo la laurea. Il progetto di ricerca a cui ho aderito prevede di investigare il ruolo della proteina Rabphilin-3A (Rph3A) nella plasticità sinaptica dell’Ippocampo.

Il nostro gruppo di ricerca si occupa da molti anni dello studio delle sinapsi eccitatorie glutammatergiche e dell’impatto della disfunzione sinaptica nelle malattie del sistema nervoso centrale.

In particolare il laboratorio è impegnato nella caratterizzazione della struttura, composizione macromolecolare e meccanismo di funzionamento dei recettori NMDA per il glutammato, che svolgono un ruolo fondamentale nei meccanismi di plasticità neuronale e di consolidamento della memoria a lungo termine.

Andando ancora più nel dettaglio, il nostro gruppo di ricerca focalizza l’attenzione sul compartimento post-sinaptico delle spine dendritiche, cioè la regione del neurone adibita a ricevere l’informazione da altre cellule nervose. Il compartimento post-sinaptico è considerabile come una struttura altamente dinamica: stimolando in diverso modo i neuroni, in essa avvengono modifiche qualitative e funzionali ancora oggi poco chiare. Funzioni come l’apprendimento e la memoria sono dovute essenzialmente al consolidarsi o alla regressione di talune connessioni neuronali: quindi, conoscere come modulare tali eventi potrebbe avere risvolti nella ricerca di terapie farmacologiche per disfunzioni cognitive, in cui questi processi sono disregolati.

Precedentemente il nostro gruppo ha identificato e caratterizzato un nuovo meccanismo molecolare responsabile della stabilizzazione in sinapsi dei recettori NMDA. La ricerca ha portato all’identificazione di una proteina, Rph3A, che legando i precedenti recettori ne determina un accumulo in sinapsi, in particolare nel compartimento post-sinaptico, dove possono svolgere le loro importanti funzioni fisiologiche.

La ricerca che stiamo effettuando ora è principalmente rivolta alla dimostrazione che Rph3A possa avere un ruolo fondamentale nei fenomeni di plasticità sinaptica. Abbiamo infatti recentemente osservato che interrompendo l’interazione tra il recettore NMDA e Rph3A non si riesce ad indurre quella forma di plasticità sinaptica denominata Long Term Potentiation (LTP), che svolge un ruolo di primaria importanza  per la formazione di memorie a lungo termine.

È importante sottolineare che gli eventi molecolari sopra descritti possono rappresentare anche un nuovo potenziale bersaglio terapeutico per patologie del sistema nervoso centrale, in particolare per malattie neurodegenerative.

È stato per esempio osservato che in aree cerebrali come lo Striato, i recettori NMDA sono più espressi in sinapsi e maggiormente attivi in pazienti con morbo di Parkinson che hanno sviluppato discinesie motorie in seguito a terapia cronica con Levodopa, ad oggi ancora il farmaco più utilizzato e più efficace per il morbo di Parkinson. Il nostro gruppo ha dimostrato che, almeno in modelli sperimentali, Rph3A è altamente coinvolta nel mantenimento di questi aberranti livelli del recettore NMDA in sinapsi. Infatti, l’utilizzo di piccoli peptidi in grado di rompere l’interazione tra Rph3A e NMDA riduce il numero di questi recettori in sinapsi e al contempo il comportamento discinetico.

Questi studi suggeriscono quindi come Rph3A possa rappresentare un nuovo target farmacologico su cui in futuro si possa agire per migliorare quelle situazioni patologiche in cui vige una eccessiva attività in sinapsi dei recettori NMDA, potendo determinare miglioramenti sia di disfunzioni cognitive che di disturbi motori.

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