PCSK9 e cellule muscolari lisce: nemici-amici

Le cellule muscolari lisce rappresentano il vero e proprio cuore dei vasi sanguigni; fanno parte infatti, insieme alle fibre nervose, della tonaca media, responsabile della elasticità e della contrattilità dei vasi. A seconda dello spessore e della componente elastico/contrattile della tonaca media, i vasi si distinguono in arterie e vene, e arterie di grosso, medio e piccolo calibro; ciascuna tipologia di vaso ha una ben definita funzione, perciò cambiamenti a livello della tonaca media conseguentemente influenzano la fisiologia del vaso. Questo processo è definito rimodellamento e può essere fisiologico o patologico; nell’aterosclerosi, ad esempio, le cellule muscolari lisce passano da un fenotipo contrattile a uno sintetico (ovvero più proliferativo) contribuendo attivamente alla formazione della neointima e conseguentemente della placca aterosclerotica.

La proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9, o PCSK9 per gli amici, fa parte, insieme al recettore delle LDL e all’apolipoproteina E, della cosi-detta royal family dei geni le cui mutazioni sono associate all’ipercolesterolemia familiare. La sua scoperta, come uno dei fattori coinvolti nell’omeostasi del colesterolo, è molto recente (2003) ma ha profondamente influenzato il trattamento e la prevenzione delle coronaropatie; già nel 2015 infatti, sono stati approvati due anticorpi monoclonali contro PCSK9, a tempo di record, considerando gli anni richiesti per l’immissione in commercio e il ciclo di vita di un farmaco.

Durante il mio percorso di dottorato, ho lavorato nel laboratorio di Farmacologia dell’arteriosclerosi diretto da Alberto Corsini e mi sono occupata di definire il ruolo di PCSK9 sulle cellule muscolari lisce e, di conseguenza, sui vasi sanguigni.

Il punto di partenza della mia ricerca è stata l’osservazione, da parte del nostro laboratorio, del fatto che PCSK9 è espressa all’interno della placca aterosclerotica e che la sua presenza è associata a quella delle cellule muscolari lisce; abbiamo ipotizzato perciò che PCSK9 possa influenzare la formazione della neointima agendo direttamente sulle cellule muscolari lisce.

Grazie al contributo di Fondazione Cariplo, abbiamo dimostrato che l’assenza di PCSK9 porta ad una riduzione della formazione della neointima, indipendentemente dal suo effetto sulla colesterolemia. In particolare, le cellule muscolari lisce che non esprimono PCSK9 presentano un fenotipo più contrattile e perciò sono meno proliferative, questo quindi potrebbe spiegare la ridotta formazione della neointima osservata nello studio in vivo. Per confermare che PCSK9 influisce direttamente sul fenotipo, abbiamo ricostituito l’espressione di PCSK9 nelle cellule muscolari PCSK9KO (cioè che erano mancanti di PCSK9) e questo ha portato le cellule da contrattili e quiescenti a sintetiche e altamente proliferative, consolidando quindi che PCSK9 influenza la formazione della neointima, agendo direttamente sulle cellule muscolari lisce. Un’ulteriore prova a sostegno della nostra ipotesi viene dallo studio osservazionale che abbiamo condotto in collaborazione con il gruppo di ricerca di Claudio Borghi e Arrigo Cicero dell’Università di Bologna, da questo studio è emerso che i livelli di PCSK9 plasmatico sono associati positivamente con la rigidità arteriosa, indipendentemente dal sesso e dallo stato menopausale nelle donne.

In conclusione, quindi, possiamo asserire che PCSK9 è uno dei fattori in grado di modificare il fenotipo delle cellule muscolari lisce e contribuisce perciò ai processi di rimodellamento che avvengono all’interno dei vasi.

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