Alla ricerca di nuovi bersagli per trattamenti antibatterici

Sin dalla loro iniziale scoperta, nei primi anni del Novecento, gli antibiotici hanno rivoluzionato la medicina moderna salvando milioni di vite. Questi farmaci portentosi devono il loro successo alla capacità di uccidere o impedire la proliferazione dei batteri patogeni senza danneggiare le cellule e i tessuti umani.

Accanto al loro uso diretto nel trattamento delle infezioni, l’introduzione degli antibiotici in medicina ha costituito una vera e propria rivoluzione, permettendo trattamenti quali la chirurgia, i trapianti di organi e la chemioterapia dei tumori, pratiche che prima non risultavano possibili a causa degli elevati rischi collaterali di infezione.

A tutt’oggi gli antibiotici costituiscono una delle classi di farmaci più comunemente prescritte, basti pensare che solo nel 2010 sono state somministrate più di 70 miliardi di dosi nei reparti ospedalieri mondiali, un incremento pari al 36% rispetto ai dati riportati nel 2000.

Un utilizzo così massiccio e indiscriminato degli antibiotici ha avuto però come risultato lo sviluppo sempre più rapido di forme di resistenza in batteri un tempo vulnerabili, con la comparsa di ceppi multi-resistenti e difficili da debellare con i trattamenti disponibili.

Purtroppo, attualmente lo stato della scoperta, ricerca e sviluppo di nuovi antibiotici non è sufficiente per fronteggiare l’urgente richiesta di nuove opzioni terapeutiche contro le infezioni da batteri multi-resistenti, sia perché i processi batterici bersaglio degli antibiotici di vecchia e nuova generazione sono sempre gli stessi sia per i tempi molto lunghi che intercorrono tra la scoperta di un nuovo farmaco e la sua immissione nel mercato.

Sono quindi necessari uno studio approfondito dei meccanismi molecolari essenziali per la vitalità e la virulenza dei batteri patogeni e l’ideazione di sistemi innovativi di screening di molecole di sintesi o di origine naturale, per implementare l’arsenale dei medici contro le infezioni da patogeni multi-resistenti.

All’interno del nostro dipartimento, la principale linea di ricerca coordinata da Alessandra Polissi, riguarda lo studio di strutture e processi essenziali per la vitalità di un vasto gruppo di batteri, i batteri Gram-negativi, proprio alla ricerca di nuovi bersagli per farmaci antibatterici innovativi.

I batteri Gram-negativi sono caratterizzati da un’elevata resistenza intrinseca agli antibiotici dovuta alla presenza, sulla propria superficie cellulare, di una molecola peculiare detta lipopolisaccaride (LPS). Le molecole di LPS costituiscono una barriera che ostacola l’ingresso in cellula di molte sostanze tossiche a cui altri batteri sono sensibili. A questo gruppo appartengono patogeni particolarmente insidiosi come Pseudomonas aeruginosa, responsabile di polmoniti ad esito spesso fatale in pazienti immunocompromessi; Escherichia coli, batterio intestinale responsabile di gastroenteriti emorragiche, come quella resa famosa dalla recente epidemia del 2011 in Germania, e di infezioni alle vie urinarie; Neisseria meningitidis, agente eziologico della meningite, e moli altri.

Il gruppo di Alessandra Polissi da anni studia i meccanismi molecolari di biogenesi dello strato di LPS in Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa e ha identificato i primi componenti di una macchina molecolare essenziale per la vitalità di questo gruppo di batteri, la macchina Lpt (dalla definizione inglese Lipopolysaccharide transport). Questa macchina molecolare è conservata tra i batteri Gram-negativi ed è responsabile dell’assemblaggio delle molecole di LPS sulla superficie cellulare. Molecole che distruggono o danneggiano l’assemblaggio della macchina Lpt indeboliscono la cellula batterica, rendendola più sensibile all’attacco di antibiotici a cui questi batteri sono naturalmente resistenti. Tali molecole possono addirittura funzionare esse stesse da antibiotici, inibendo da sole la proliferazione di questi batteri.

Attualmente il gruppo di Alessandra Polissi ha ideato un sistema batterico ibrido che permette di ricostruire in vitro parte della macchina molecolare Lpt isolando specifiche coppie di proteine che, nel batterio Gram-negativo, interagiscono tra loro per costruire la macchina. In questo sistema, il batterio ibrido produce ciascuna delle due proteine di ogni coppia associata ad un enzima (cioè una proteina dotata di una specifica attività) che, in seguito all’interazione con l’altra componente della coppia, diventa attivo e capace di rilasciare un segnale in un apposito saggio. Nel saggio, le molecole che distruggono l’interazione tra le due componenti Lpt, e quindi capaci di interferire con l’assemblaggio della macchina Lpt, determineranno una diminuzione del segnale. Questo sistema permetterà di analizzare librerie di composti di sintesi o di origine naturale alla ricerca di specifici inibitori della macchina Lpt. Tale approccio si potrebbe rivelare molto utile anche per l’analisi delle attività secondarie di farmaci già in commercio per la cura di altre patologie (riposizionamento farmacologico), permettendo di accorciare i tempi associati all’introduzione nella clinica di nuovi antibiotici.

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