Immunoterapia cellulare: l’esercito di clone trooper della medicina moderna

I clone trooper, o soldati clone, sono tra i protagonisti principali della celebre saga di Star Wars. I più appassionati forse lo sanno già, ma questo fu un esercito costituito da cloni umani geneticamente modificati ed altamente efficienti, creato per difendere l’impero dai ribelli. Quale collegamento esiste con l’immunoterapia cellulare? Proprio come i clone trooper, i linfociti T, cellule responsabili della difesa immunitaria dell’organismo, possono essere “potenziati” geneticamente in vitro e usati come arma contro alcuni tipi di tumore.

Questa terapia è stata chiamata CAR-T, che sta per Chimeric Antigen Receptor,e rappresenta uno dei più recenti ed innovativi strumenti antitumorali, tanto che la società Americana per la ricerca clinica oncologica (ASCO) le ha conferito il titolo di The Advance of the year 2018, un premio dedicato alle terapie più innovative e promettenti. Si tratta di un’immunoterapia genica cellulare perché prevede l’uso di linfociti T prelevati da un paziente, la loro riprogrammazione genetica, cioè l’inserimento di materiale genetico (DNA), processo chiamato trasfezione, in modo che esprimano in superficie proteine create in laboratorio e dotate di parti diverse (i recettori CAR), capaci di individuare un determinato bersaglio molecolare espresso sulla cellula tumorale. Una volta ri-iniettati nel paziente, questi linfociti T potenziati scatenano una risposta immunitaria verso le cellule tumorali, provocandone la morte e quindi arrestando la progressione del tumore.

La terapia è stata sviluppata contro alcune forme di leucemia a cellule B ed è stata somministrata per la prima volta, in via del tutto sperimentale, nel 2012 presso il Children Hospital dell’Università della Pennsylvania a Philadelphia a Emily Whitehead, ad una bambina di 7 anni, che in seguito al trattamento è guarita completamente dalla leucemia linfoblastica acuta. Da allora il numero degli studi clinici è aumentato esponenzialmente, tanto che nell’agosto 2017 è arrivata l’approvazione della prima terapia CAR-T da parte della Food and Drug Administration, l’agenzia del farmaco americana. Anche l’Italia ha contribuito alla sperimentazione di questa terapia presso l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, all’interno di uno studio promosso dal Ministero della Salute, dalla Regione Lazio e dall’AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro), dove un bambino affetto da leucemia linfoblastica acuta trattato con CAR-T ha mostrato una remissione della malattia.

Attualmente negli Stati Uniti sono state approvate due terapie CAR-T, il tisagenlecleucel e l’axicabtagene ciloleucel, per il trattamento di alcune forme di leucemie, tumori molto frequenti in età pediatrica. In Europa l’approvazione si attende per luglio, mentre per fine anno anche da parte della nostra agenzia del farmaco, l’Aifa.

Esistono però delle problematiche legate all’uso di questa terapia, una riguarda il costo molto elevato, che si aggira tra i 400/500 mila dollari a paziente (300/400 mila euro, per intenderci), dovuto al fatto che ogni terapia è individuale e sono pochi i centri che presentano la qualifica necessaria per modificare e re-infondere le cellule nei pazienti; l’altra, gli effetti collaterali dovuti principalmente all’attivazione aspecifica di questi linfociti verso altri bersagli dell’organismo; per ultimo, la possibilità di individuare nuovi target e di ampliare il trattamento anche ai tumori solidi. Ad oggi, la sperimentazione su tumori solidi non ha purtroppo dato gli stessi risultati positivi e promettenti che sono stati ottenuti dal trattamento di alcuni tumori del sangue, le leucemie appunto. Tuttavia, uno studio in corso, a cui partecipa anche l’ospedale San Raffaele, sta valutando l’espressione sui linfociti T di un’altra proteina modificata, che oltre ad essere espressa dalle cellule dei tumori ematici si trova anche sulle cellule di alcuni tumori solidi, come i carcinomi della mammella, del polmone e del colon.

Sebbene finora i linfociti CAR-T siano stati utilizzati con ottimi risultati in pazienti con malattia molto avanzata, la prossima sfida della ricerca sarà quella di ridurne la tossicità e poterle utilizzare in casi di minore gravità, estendendo questo trattamento non solo ad altri tipi di tumori ma in un futuro anche a quelle patologie che possono trarre vantaggio da una migliore risposta immunitaria.

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