Microglia e ricostruzione della mielina nell’ischemia cerebrale

Tutti sappiamo che il cervello è un organo fondamentale ma molto delicato ed è per questo motivo che deve assolutamente essere protetto da possibili danni. È definito tessuto immuno-privilegiato, proprio perché dotato di un elevato controllo dell’innesco dei meccanismi di difesa.

Questo controllo è esercitato dalla microglia, le cellule immunitarie del cervello che, come sentinelle, avvertono il pericolo e “si attivano” per rispondere.

Possiamo assistere alla loro attivazione ad esempio quando il flusso sanguigno diretto al cervello è bloccato da un impedimento. In queste condizioni, la zona che prima veniva irrorata correttamente non riceve più sufficiente ossigeno e nutrienti. Se non c’è un intervento terapeutico tempestivo (nell’arco di 4-5 ore), il tessuto cerebrale va incontro a sofferenza. Si parla in questi casi di ischemia cerebrale o ictus. I sintomi compaiono all’improvviso e includono problemi alla vista, mancanza di coordinazione, difficoltà nel parlare e nel camminare, debolezza o disturbi della sensibilità di solito ad una metà del corpo seguiti spesso da invalidità permanente.

L’ictus ha infatti il triste primato di essere la principale causa di disabilità per le 190.000 persone che in Italia ogni anno ne vengono colpite. È ormai riconosciuto che, a causa delle difficoltà di diagnosi precoce, la terapia ideale dovrebbe prevedere approcci neurorigenerativi, volti a implementare i meccanismi spontanei di riparazione successivi al danno.

La generazione di nuovi oligodendrociti maturi a partire dai loro precursori (OPC) è un processo importante per la riparazione del tessuto cerebrale, perché fornisce una mielina integra ai neuroni che potenzialmente possono ancora essere salvati. Come spiegato nel mio precedente post, la riparazione della mielina è destinata però a fallire a causa dell’eccessiva infiammazione locale.

Ecco allora che tornano in gioco le cellule microgliali, che da attori protagonisti partecipano alla reazione infiammatoria nell’area del danno, a volte in maniera eccessiva, richiamando altre cellule e contribuendo alla neurodegenerazione. Tuttavia, ad oggi si sa che la risposta della microglia risulta essere finemente regolata e che queste cellule non rivestono di per sé un ruolo tossico e infiammatorio ma che diventano pericolose soltanto quando perdono la propria regolazione, in condizioni di malattia. Alcuni studi hanno infatti evidenziato una funzione protettiva della microglia, che avrebbe anche la potenziale capacità di contribuire alla ricostruzione della mielina. Ma in che modo?

Da qualche anno si è scoperto che la microglia è in grado di inviare piccoli pacchetti di messaggi alle cellule circostanti attraverso vescicole extracellulari. Queste microscopiche strutture cellulari contengono molteplici segnali diversi, che possono essere pro-infiammatori o pro-rigenerativi. L’aspetto interessante è che i segnali contenuti nella vescicola possono potenzialmente funzionare sia da marcatori, perché è possibile individuarli e leggerli, acquisendo così informazioni su come sta procedendo il danno e la ricostruzione, sia da bersaglio terapeutico, perché bersagliandoli con farmaci ad hoc potremmo migliorare il decorso della malattia.

Su queste basi, il progetto che sto portando avanti con il mio gruppo di ricerca grazie al finanziamento della Fondazione Cariplo si propone di chiarire i meccanismi di comunicazione fra microglia e OPC, analizzando in particolare se e in che modo le vescicole extracellulari rilasciate dalla microglia contribuiscano all’evoluzione del danno ischemico e all’alterata funzionalità degli OPC.

Scopo primario è studiare il contributo delle diverse forme di microglia “buona” e “cattiva” (i diversi fenotipi pro-infiammatorio o pro-rigenerativo) e chiarire i meccanismi molecolari con cui le microvescicole prodotte dalla microglia modulano la riparazione sostenuta dagli OPC, con particolare attenzione a quelli che esprimono il recettore GPR17. Questi infatti sembrano particolarmente reattivi al danno. La misura dei livelli di microvescicole nel liquido cerebrospinale, in un modello sperimentale di ischemia a vari tempi dal danno, fornirà informazioni sullo stato di attivazione della microglia e sul loro possibile utilizzo come mezzo per valutare l’evoluzione della malattia ischemica.

I risultati ci permetteranno di chiarire il contributo dei diversi tipi di cellule della microglia nei confronti del danno ischemico e della risposta degli OPC. Inoltre, sarà possibile comprendere il ruolo delle vescicole extracellulari nella comunicazione tra microglia e OPC, aprendo la strada all’identificazione di nuovi bersagli terapeutici.

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